Odkrycie aktywności biologicznej progesteronu miało miejsce w 1928 r., 6 lat później po raz pierwszy opisano strukturę chemiczną tego hormonu, a w latach 50. XX wieku rozpoczęto jego chemiczną syntezę. Obecnie zarówno progesteron jak i substancje syntetyczne wykazujące jego właściwości nazywamy gestagenami.
Progesteron, dawniej nazywany luteiną, jest hormonem płciowym o budowie steroidowej uważanym za najważniejszy hormon ciążowy. Jest wytwarzany przede wszystkim przez komórki ciałka żółtego w fazie lutealnej oraz w pierwszych tygodniach ciąży, a na późniejszych jej etapach przez łożysko. Dodatkowo jest produkowany w korze nadnerczy i jądrach oraz w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) przez komórki glejowe, co wyraźnie wskazuje, iż nie jest on jedynie hormonem żeńskim. Jego poziom oraz efekty działania na organizm kobiety są zależne od fazy cyklu.
Tabela 1. Stężenia progesteronu we krwi w zależności od fazy cyklu miesiączkowego
Poziom progesteronu w poszczególnych fazach cyklu miesiączkowego | |
faza folikularna | 0,28–0,72 ng/ml |
faza okołoowulacyjna | 0,64–1,63 ng/ml |
faza lutealna | 4,71–18,0 ng/ml |
po menopauzie | poniżej 0,05 do 0,126 ng/ml |
Poziom progesteronu w okresie ciąży | |
I trymestr | 11,0 do 44,3 ng/ml |
II trymestr | od 25,4 do 83,3 ng/ml, |
III trymestr | 58,7–214 ng/ml |
W pierwszej fazie cyklu – fazie folikularnej stężenie progesteronu jest niskie, a jajniki produkują głównie estrogeny. Wzrost jego poziomu obserwujemy na początku owulacji, która możliwa jest dzięki nasileniu proteolizy ścianek pęcherzyka Graafa. W przypadku zapłodnienia pomaga on w zagnieżdżeniu zarodka w błonie śluzowej macicy i utrzymaniu ciąży, stąd początkowo wydzielany jest przez ciałko żółte, a od 14–18 tygodnia przez łożysko. Jest niezbędny do utrzymania ciąży przez cały okres jej trwania, ponieważ tłumi odpowiedź immunologiczną matki na antygeny płodu, a także jest substratem do wytwarzania glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów płodu. Dodatkowo, w trakcie ciąży progesteron łącznie z estrogenami przygotowuje gruczoł sutkowy do produkcji mleka i chroni macicę przed działaniem czynników kurczących, a jednocześnie jest konieczny do uruchomienia procesów inicjujących poród.
Natomiast jeśli w danym cyklu miesiączkowym nie dojdzie do zapłodnienia i zagnieżdżenia się zarodka, poziom progesteronu ponownie zmniejsza się i występuje tzw. luteoliza ciałka żółtego. Dzięki występowaniu gwałtownego spadku poziomu progesteronu dochodzi do kontrolowanego złuszczania się błony śluzowej macicy, czyli menstruacji. U mężczyzn progesteron ułatwia spermatogenezę i syntezę androgenów, a także wpływa na ruchliwość plemników, dzięki czemu jest niezbędny do zapłodnienia. Brak zmian w stężeniu progesteronu w przebiegu cyklu miesiączkowego świadczy o braku owulacji u pacjentki.
Obecnie wiadomo, iż progesteron jest zaangażowany nie tylko w kontrolę zachowań seksualnych i procesu rozmnażania, ale także moduluje odpowiedź na stres oraz stan zapalny, a nawet plastyczność synaps, neurogenezę czy mielinizację włókien nerwowych. Efekty te możliwe są do osiągnięcia dzięki jego produkcji bezpośrednio w OUN, a sam progesteron nazywany jest neurosteroidem.
Ponadto progesteron wpływa na strukturę i funkcję naczyń krwionośnych:
- przyczynia się do rozkurczu mięśni gładkich
- pomaga regulować syntezę tlenku azotu w naczyniach
- normalizuje krzepliwość krwi
- stymuluje tworzenie nowych naczyń krwionośnych
- pomaga obniżać ciśnienie krwi
- poprawia profil lipidowy (obniża poziom frakcji LDL i podnosi HDL).
Posiada on również właściwości przeciwzapalne, reguluje odpowiedź immunologiczną, a także chroni komórki organizmu przed uszkodzeniem poprzez zmniejszenie poziomu wolnych rodników.
Tabela 2. Objawy i przyczyny zaburzeń stężenia progesteronu
Zaburzenia poziomu progesteronu | ||
Niedobór | Nadmiar | |
Objawy | plamienia lub krwawienia z dróg rodnych silny ból w dole brzucha skurcze macicy zaburzenia miesiączkowania długie i nieskuteczne starania o ciążę przesuszona skóra nadmierne wypadanie włosów | obrzęki zatrzymywanie wody w organizmie żylaki |
Przyczyny | niewydolność ciałka żółtego problemy z łożyskiem zatrucie ciążowe dysfunkcja przysadki mózgowej lub podwzgórza | niewydolność wątroby zespół nadnerczowo-płciowy zespół policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome, PCOS) nowotwory nadnerczy lub jajników ciąża mnoga |
Inne | najczęściej spotykana przyczyna problemów z płodnością |
Warto pamiętać, iż w okresie menopauzy obserwuje się niski poziom progesteronu, a brak typowych zmian poziomu tego hormonu w trakcie cyklu, powinien skłonić kobietę do wykonania dodatkowych badań.
Profil farmakologiczny gestagenów
Obecnie w farmakoterapii wykorzystywany jest nie tylko progesteron, ale również jego syntetyczne pochodne, wspomniane już gestageny. Stanowi je liczna i bardzo różnorodna zarówno pod względem budowy, działania farmakologicznego jak i zastosowania grupa substancji czynnych. Różnice w ich działaniu wynikają w dużej mierze z różnego powinowactwa do określonych typów receptorów. Grupę tę, oprócz wpływu na receptory dla progesteronu, charakteryzuje bowiem różny stopień powinowactwa do receptorów: estrogenowego, androgenowego, glukokortykoidowego i mineralokortykoidowego, co wpływa znacząco na ich działanie kliniczne.
Tabela 3. Powinowactwo wybranych gestagenów do różnych typów receptorów
Substancja czynna | Aktywność progestagenna | Aktywność androgenowa | Aktywność antyandrogenowa | Aktywność antyaldosteronowa | Aktywność glikokortykosteroidowa |
Progesteron | + | – | + | + | +/- |
Drospirenon | + | – | + | ++ | – |
Octan cyproteronu | ++ | – | ++ | – | + |
Dienogest | + | – | + | + | – |
Gestoden | + | + | – | – | |
Lewonorgestrel | + | ++ | – | – | +/- |
MPA | + | + | – | – | ++ |
Noretisteron | + | ++ | – | – | – |
Norgestimat | + | +/- | – | – | – |
Ze względu na szeroki profil działania farmakologicznego są one powszechnie wykorzystywane w ginekologii.
Gestageny wchodzą w skład doustnych preparatów antykoncepcyjnych:
- samodzielnie (tabletki jednoskładnikowe) – jako alternatywa dla kobiet, które nie mogą przyjmować estrogenów z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań,
- z estrogenami (tabletki dwuskładnikowe).
Ich działanie antykoncepcyjne polega na blokadzie działania hormonu luteinizującego LH (hamowanie owulacji), zmianie właściwości błony śluzowej macicy (m.in. zmniejszenie jej grubości), zmniejszeniu perystaltyki jajowodów, zwiększeniu gęstości śluzu szyjkowego i zmniejszeniu jego przepuszczalności dla plemników. Mechanizmem prowadzącym do zahamowania owulacji przez gestageny jest ujemne sprzężenie zwrotne, które prowadzi do zmniejszenia stężenia LH. Ponieważ odpowiadają za efekt zapobiegania ciąży, można je stosować jako tabletkę po stosunku płciowym.
Gestageny są także dostępne jako środki hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) łagodzące dolegliwości typowe dla menopauzy. Zastosowanie to wynika głównie z konieczności protekcji błony śluzowej przed rozwojem procesów rozrostowo-nowotworowych w jej obrębie. Działanie progesteronu ma wyjątkowo istotne znaczenie dla regulacji cyklu komórek endometrium, ponieważ progesteron wpływa na obniżenie syntezy jądrowego receptora dla estradiolu, a w konsekwencji hamuje estrogenną stymulację komórek nabłonkowych endometrium. Początkowo w HTZ gestageny były podawane sekwencyjnie, co miało na celu odzwierciedlenie naturalnego cyklu miesięcznego. Jednak tego typu zastosowanie wywoływało krwawienia z odstawienia niemal u 90% pacjentek. Ze względu na ten fakt obecnie zaleca się codzienne podawanie gestagenu dodanego do estrogenu, co zapewnia skuteczną ochronę przed hiperplazją endometrium. Podawane kobietom w wieku menopauzalnym powodują również:
• regulację krwawień miesiączkowych,
• działają antykoncepcyjnie,
• nasilają antyosteoporotyczne działanie estrogenów na metabolizm tkanki kostnej.
Należy podkreślić, iż „idealny” gestagen dla kobiet w wieku menopauzalnym powinien charakteryzować się silnym powinowactwem do receptora progesteronowego oraz aktywnością antymineralokortykosteroidową, przy jednoczesnym baraku powinowactwa do receptora estrogenowego, aktywności androgennej, glukokortykoidowej i mineralokortykoidowej. Gestageny są również stosowane w stanach niedoboru endogennego progesteronu, obserwowanych jako: zaburzenia cyklu miesiączkowego (m.in. pierwotny lub wtórny brak miesiączki), bolesne miesiączkowanie, cykle bezowulacyjne czy zespół napięcia przedmiesiączkowego (premenstrual syndrome, PMS). Wskazaniem do włączenia gestagenów są także nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych u młodych kobiet, wywołane zaburzeniem równowagi między estrogenami a progesteronem. Ponadto, stosowane są w terapii endometriozy, mięśniaków macicy i leczeniu nowotworów endometrium lub raka gruczołu sutkowego. Należy również pamiętać, iż stosowanie zarówno progesteronu jak i gestagenów stanowi kluczowy punkt w leczeniu zaburzeń płodności oraz w celu utrzymania ciąży. Z tego względu gestageny podawane są w:
- różnych protokołach programów zapłodnienia in vitro,
- leczeniu niepłodności związanej z niedomogą lutealną,
- leczeniu poronień nawykowych i zagrażających.
Jednakże pomimo dużej różnorodności oraz szerokiego zastosowania, gestageny nie mogą być stosowane u wszystkich pacjentek.
Schemat 1. Najważniejsze przeciwwskazania do stosowania gestagenów
Na podstawie powinowactwa do poszczególnych receptorów, poza progesteronowym, możemy wnioskować o działaniach niepożądanych poszczególnych substancji. Gestageny pobudzające receptory dla androgenów (o działaniu androgennym), cechuje negatywny wpływ na profil lipidowy (obniżenie nawet o 20% stężenia frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL)), a także na wygląd skóry (nasilenie trądziku, przetłuszczanie i nadmierne owłosienie), dodatkowo substancje te mogą powodować wzrost insulinooporności. Z kolei działanie antyandrogenne związane jest z korzystnym wpływem gestagenów na wygląd skóry i stężenie HDL, a także jak w przypadku części gestagenów należących do IV generacji, obniżaniem poziomu trójglicerydów u kobiet z nadwagą lub otyłością. Aktywność antymineralokortykosteroidowa tych substancji znacznie obniża skłonność do retencji sodu i wody w organizmie, a co za tym idzie skłonność do powstawania obrzęków, tkliwości piersi i wzrostu masy ciała, a w części przypadków może nawet odpowiadać za nieznaczne działanie hipotensyjne. W przypadku tych związków niezwykle istotny jest również brak aktywności agonistycznej wobec receptorów glikokortykosteroidowych, która może być odpowiedzialna częściowo za rozwój powikłań zakrzepowych. Działanie to prawdopodobnie wynika z nasilenia ekspresji receptora dla trombiny, a także aktywacji trombocytów czy zwiększonej ekspresji czynnika tkankowego. Z kolei gestageny o dodatkowych w właściwościach antyaldosteronowych zapobiegają retencji wody w organizmie, a poprzez to obrzękom oraz wahaniom masy ciała.
Do potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem gestagenów możemy zaliczyć:
- wzrost ryzyka zaburzeń zakrzepowych, głównie poprzez pobudzenie PAR-1, spadek stężenia białka antykoagulacyjnego – inhibitora szlaku czynnika tkankowego, proteazy hamującej powstawanie trombiny czy osłabienie fibrynolizy,
- niekorzystny wpływ na śródbłonek naczyń krwionośnych poprzez efekt aterogenny, wzrost syntezy endoteliny 1 i tromboksanu, hamowanie syntezy tlenku azotu oraz prostacykliny
- wzrost stężenia LDL przy jednoczesnym spadku stężenia HDL,
- wywoływanie nieprawidłowej tolerancji glukozy, hiperinsulinemii czy nawet insulinooporności,
- zatrzymanie wody oraz sodu w organizmie co może powodować obrzęki oraz podniesienie ciśnienia tętniczego krwi,
- zwiększenie ryzyka zachorowania na nowotwory gruczołu piersiowego. W przypadku tego działania należy zwrócić uwagę, iż dostępne badania dostarczają przeciwstawnych wyników. Część z nich opisuje mitogenne działanie gestagenów w tkance gruczołu sutkowego, z drugiej zaś strony hormony te wykazują efekt antymitogenny. Dodatkowo wpływają na równowagę pomiędzy procesem apoptozy a proliferacją komórkową, co determinuje stopień wzrostu nowotworu i jest elementem kluczowym w niekontrolowanym wzroście guzów złośliwych.
- wpływ na OUN – w tym przypadku mamy do czynienia z szerokim spektrum możliwych reakcji: od pogorszenia nastroju, przez brak istotnego wpływu, aż po poprawę w zakresie zaburzeń lękowych i zmian nastroju.
Piśmiennictwo:
1. London A, Jensen JT. Rationale for eliminating the hormone-free interval in modern oral contraceptives. Int J Gynaecol Obstet. 2016; 134(1): 8–12, doi: 10.1016/j. ijgo.2015.10.028, indexed in Pubmed: 27067074.
2. McCann MF, Potter LS. Progestin-only oral contraception: a comprehensive review. Contraception. 1994; 50(6 Suppl 1): S1–S195, indexed in Pubmed: 10226677.
3. Wolski H. Wybrane aspekty działań niepożądanych złożonej doustnej antykoncepcji hormonalnej. Ginekol Pol. 2014; 85(12): 944–949.
4. Mazurek A, Kuć P, Laudański T. Progestins in hormonal replacement therapy and contraception. Prz Menopauz. 2003; 4: 40–45.
5. Pharmindex. Internetowe compendium leków. www. pharmindex (12.10.2016).
6. Giatti S, Melcangi RC, Pesaresi M. The other side of progestins: effects in the brain. J Mol Endocrinol. 2016; 57(2): R109–R126, doi: 10.1530/JME-16-0061, indexed in Pubmed: 27339142.
7. Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2003; 46 Suppl 1(1-2): S7–SS16, indexed in Pubmed: 14670641.
8. Druckmann R. Profile of the progesterone derivative chlormadinone acetate – pharmocodynamic properties and therapeutic applications. Contraception. 2009; 79(4): 272–281, doi: 10.1016/j.contraception.2008.10.017, indexed in Pubmed: 19272496.