Skórne objawy zakażeń wywołanych przez wirusy z rodziny Herpesviridae i ich farmakoterapia

Herpesviridae, to łacińska nazwa rodziny DNA-wirusów, które należą do najpowszechniejszych patogenów człowieka. Pochodzi od greckiego słowa herpeton – pełzać, co odzwierciedla latentny – „pełzający” charakter zakażeń. Rodzina ta obejmuje ponad 100 gatunków wirusów, spośród których osiem typów wywołuje choroby u ludzi. W obowiązującej obecnie taksonomii, oznaczone są one symbolami HHV (od angielskich słów Human Herpesvirus). Najbardziej znane wirusy mają również swoje nazwy zwyczajowe, od lat stosowane zamiennie z nazwami systematycznymi (Tabela 1).

Szacuje się, że zakażenia HHV dotykają ponad 1/3 światowej populacji i powodują różnorodne choroby – od łagodnych, zlokalizowanych i łatwo uleczalnych, po rozległe i rozsiane. Zakażenia u noworodków są agresywniejsze niż u osób dorosłych, co związane jest z niedojrzałością ich układu odpornościowego. Dodatkowo nieleczona infekcja wywołuje rozprzestrzenianie się wirusa, a to wiąże się z dużą zachorowalnością i śmiertelnością.

Bardzo ważną cechą wirusów HHV jest ich zdolność do przejścia w stan utajony i reaktywacji infekcji po długim okresie uśpienia. Latencja HHV występuje w zwojach trójdzielnych i krzyżowych oraz neuronach czuciowych ośrodkowego układu nerwowego. Uśpiony wirus pozostaje w organizmie gospodarza do końca życia, uaktywniając się w sprzyjających do tego warunkach. Do czynników sprzyjających aktywacji zakażenia należą: immunosupresja, stres, gorączka, zakażenia bakteryjne, promieniowanie UV, miesiączka oraz urazy.

Czytaj także: Piękna i zdrowa skóra ust

Rodzina Herpesviridae dzieli się na trzy podrodziny: Alphaherpesvirinae, Betaherpesvirinae oraz Gammaherpesvirinae.

Spośród ośmiu głównych typów wirusów z rodziny Herpesviridae, trzy wywołują choroby, które manifestują się objawami skórnymi. Są to: Human Herpesvirus 1 (HHV-1) – wirus opryszczki pospolitej typu 1, Human Herpesvirus 2 (HHV-2) – wirus opryszczki pospolitej typu 2 oraz Human Herpesvirus 3 (HHV-3) znany również jako Varicella-Zoster virus (VZV) – wirus ospy wietrznej i półpaśca.

Tabela 1. Klasyfikacja i nazewnictwo wirusów z rodziny Herpesviridae oraz zestawienie ich najważniejszych cech [opracowanie własne na podstawie piśmiennictwa].

Czynniki wyzwalające infekcje herpeswirusami

Jednym z najważniejszych czynników wyzwalających infekcję jest gorączka, która prowadzi do reaktywacji wirusa i wystąpienia objawów. Dodatkowo, udowodniono obecność genów wpływających na podatność na zmiany wirusowe i korelujących z objawami gorączki.

Równie ważnym czynnikiem wyzwalającym jest światło słoneczne oraz promieniowanie UV. Osoby narażone zawodowo na ekspozycję na światło słoneczne np. rolnicy czy rybacy, wykazują większą podatność na pojawienie się zmian skórnych wywołanych przez wirusa.

Kolejnym czynnikiem jest nieodpowiedni poziom cynku, który w organizmie wspomaga procesy regeneracyjne i odpowiada za właściwe gojenie się ran.

Nawroty zmian opryszczkowych wiążą się także z niedoborami witaminy D, stresem, spożywaniem alkoholu, paleniem tytoniu, niewłaściwym środowiskiem zamieszkania, jak również z wiekiem.

Czytaj także: Szczepionka przeciwko półpaścowi jest już dostępna w Polsce

Profilaktyka zakażeń Herpesviridae

W profilaktyce zakażeń Herpesviridae najważniejsze jest unikanie kontaktu z osobami zakażonymi i odpowiednia higiena. Dodatkowo każdy z typów wirusa wymaga zastosowania specyficznych metod zapobiegawczych:

• szczepienia dostępne są przeciwko ospie wietrznej i półpaścowi (bardzo wysoka skuteczność przy pełnym schemacie szczepień),
• stosowanie prezerwatyw zabezpiecza przed zakażeniem HHV-2,
• u pacjentów z HIV terapia HAART (ang. highly active antiretroviral therapy) stanowi skuteczną metodę prewencji mięsaka Kaposiego.

Zakażenia wywoływane wirusami HHV-1

Opryszczka ustno-wargowa („zimno na ustach”)

Zakażenie pierwotne opryszczki ustno-wargowej pojawia się zwykle w dzieciństwie i wiąże się z przeniesieniem zakaźnych płynów ustrojowych (zazwyczaj śliny). Uważa się, że mediatorami fizycznymi są wiriony bezkomórkowe. Zakażenie rozwija się najczęściej w komórkach nabłonka skóry lub błon śluzowych, często też w jamie ustnej i może się pogorszyć w wyniku uszkodzenia tkanki.

Zazwyczaj po okresie łagodnej lub bezobjawowej replikacji, wirus infekuje neurony obwodowego układu nerwowego, które łączą się z nabłonkiem. Wewnątrz neuronów, wirusowe nukleokapsydy przemieszczają się wzdłuż mikrotubul do jądra komórkowego, gdzie tworzą utajoną infekcję trwającą całe życie.

Głównymi czynnikami ryzyka ujawnienia się opryszczki ustno-wargowej są m.in. golenie w momencie infekcji, sporty kontaktowe, ssanie kciuka, zaburzenia bariery ochronnej czy stany zaburzonej odporności, takie jak przeszczepy, zakażenie wirusem HIV  lub nowotwory. Szacuje się, że u około 1/3 populacji świata może w którymś momencie życia rozwinąć się objawowe zakażenie HHV-1.

Pierwotna infekcja objawia się u osób, które nie mają przeciwciał przeciwko HHV-1 lub HHV-2. Infekcję tą definiuje się jako infekcję jednym typem HHV u pacjenta, który ma już przeciwciała przeciwko innemu typowi HHV (na przykład infekcja HHV-1 u pacjenta z przeciwciałami HHV-2 i odwrotnie).

Pierwsze objawy opryszczki ustno-wargowej mogą pojawić się od 3 do 7 dnia po ekspozycji na wirusa. Często pojawiają się we wczesnych stadiach i obejmują ogólne złe samopoczucie, utratę apetytu, gorączkę, bolesne powiększenie węzłów chłonnych, miejscowy dyskomfort, pieczenie lub mrowienie, a następnie zmiany na skórze i błonach śluzowych.

Czytaj także: Choroby wirusowe wieku dziecięcego – trzydniówka oraz choroba dłoni, stóp i jamy ustnej

Wirus HHV-1 najczęściej atakuje okolice ust i warg, gdzie tworzą się bolesne czerwone pęcherze. Zmiany te charakteryzują się postrzępionym brzegiem. Pęcherze mogą później przekształcić się w krosty, nadżerki i wrzody, a proces ten może zająć od dwóch do sześciu tygodni. Objawy kolejnej infekcji są zwykle łagodniejsze niż zakażenie pierwotne. Zwykle poprzedza je krótki okres prodromalny, trwający około 24 godzin, charakteryzujący się mrowieniem, pieczeniem i swędzeniem. Nawracające infekcje HHV-1 często skupiają się wokół kącików ust [zdjęcie 1].

Zdjęcie 1. Opryszczka ustno-wargowa wywołana HHV-1 [zdjęcie ze zbiorów własnych]

Zapalenie palców lub zapalenie skóry wokół paznokcia

Zakażenie HHV-1 może również zająć palce i paznokcie, co objawia się głębokimi pęcherzami. Ostre zapalenie palców lub zapalenie skóry wokół paznokcia jest często błędnie diagnozowane. Infekcja może również powodować powiększenie węzłów chłonnych pod pachą lub imitować bakteryjne zapalenie tkanki łącznej.

Zespół oczny wywołany HHV-1

Zespół oczny HHV-1 może rozwinąć się u dzieci i dorosłych. Pierwotne zakażenie oka wirusem manifestuje się zapaleniem rogówki i spojówki. Objawy obejmują łzawienie, obrzęk powiek, światłowstręt, chemozę (obrzęk spojówek) i powiększone węzły chłonne. Nawrót zakażenia jest często jednostronny. Wirus HHV-1 oka jest jedną z głównych przyczyn ślepoty, zwłaszcza gdy objawia się zapaleniem rogówki lub rozgałęzionymi zmianami dendrytycznymi.

Opryszczkowe zapalenie mózgu

Wirusowe zapalenie mózgu wywołane wirusem HHV-1 występuje rzadko, ale wiąże się z poważnymi powikłaniami, które atakują płat skroniowy mózgu, powodując nieprzewidywalne zachowanie i deficyty neurologiczne. Pacjenci mogą również odczuwać wysoką gorączkę oraz różne zmiany stanu psychicznego.

Egzema opryszczkowa

Egzema opryszczkowa, charakteryzuje się rozprzestrzenianiem się zakażenia HHV-1 w obszarach, w których bariera skórna została uszkodzona. Objawy to nadżerki o średnicy 2-3 mm i duże krwawiące strupy. Jest to stan potencjalnie niebezpieczny i wymaga szybkiej interwencji medycznej. Może temu towarzyszyć wtórne zakażenie bakteryjne.

Zakażenie HHV-1 u noworodków

U noworodków zakażenie HHV może powodować poważne powikłania, takie jak wysypki na skórze głowy i ciele, a także na błonach śluzowych jamy ustnej i oczu. W najcięższych przypadkach może wystąpić zapalenie mózgu, które objawia się wściekłością, drgawkami i obniżonym poziomem świadomości. U noworodków zakażenie najczęściej wynika z kontaktu z osobą zakażoną wirusem, zwłaszcza jeśli matka ma aktywną opryszczkę wargową lub opryszczką narządów płciowych.

Przewlekłe zakażenie HHV-1

U osób z osłabionym układem odpornościowym, zakażenie HHV-1 może powodować przewlekłą i ciężką infekcję. Często objawia się szybko rosnącymi wrzodami lub zmianami brodawkowatymi. Mogą również wystąpić zaburzenia ze strony układu oddechowego lub żołądkowo-jelitowego, które powodują duszność lub trudności w połykaniu.

Czytaj także: Leki przeciwwirusowe oraz preparaty wspomagające odporność w aptece ogólnodostępnej. Czym dysponujemy?

Zakażenia wywoływane wirusami HHV-2: opryszczka narządów płciowych

Wirus opryszczki narządów płciowych jest jedną z najczęstszych chorób przenoszonych drogą płciową. Objawami infekcji mogą być owrzodzenia, bolesne pęcherze oraz swędzenie narządów płciowych. Nawracające epizody mogą być spowodowane różnymi czynnikami, a zakażenie może stać się przyczyną poważnych komplikacji u osób chorych.

Czynnikiem ryzyka zakażenia HHV-2 jest bezpośredni kontakt z obszarami skóry dotkniętymi wirusem, najczęściej poprzez kontakty seksualne. Ze względu na krótki czas życia poza organizmem człowieka, HHV-2 może pozostawać zakaźny zaledwie przez moment na wilgotnych powierzchniach, co sprawia, że inne drogi przenoszenia stają się mniej istotne.

Zarówno początkowe, jak i powtarzające się zakażenia HHV u kobiet w ciąży mogą prowadzić do przeniesienia wirusa na płód, co z kolei może powodować wrodzone infekcje HHV-2.

Głównym źródłem zarówno HHV-1, jak i HHV-2 pozostaje bezpośredni kontakt z aktywnymi zmianami chorobowymi. Statystyki pokazują, że kobiety są bardziej podatne na infekcje niż mężczyźni, a ryzyko wzrasta proporcjonalnie do liczby partnerów seksualnych. Objawy ze strony narządów płciowych są często obserwowane u pacjentów ambulatoryjnych podstawowej opieki zdrowotnej. Klasyczne objawy obejmują zmiany plamkowe lub grudkowe na skórze i błonach śluzowych, które przekształcają się w pęcherze i krosty, często utrzymujące się około 3 tygodni. Zmiany te mogą być szczególnie bolesne w okolicy narządów płciowych, powodując obrzęk, piekący ból i trudności w oddawaniu moczu. Mogą również wystąpić objawy uogólnione, takie jak gorączka, ból głowy i ogólne złe samopoczucie.

HHV-3: wirus ospy wietrznej i półpaśca (Varicella Zoster Virus – VZV)

Wirus HHV-3 jest specyficzny dla ludzi, jest wysoce zakaźny i szeroko rozpowszechniony na całym świecie. Pierwsza infekcja HHV-3 rozpoczyna się od namnażania w komórkach nabłonka górnych dróg oddechowych. Okres inkubacji trwa od 10 do 21 dni.

Ospa wietrzna

Objawem charakterystyczna dla ospy wietrznej jest wysypka pęcherzykowa. Składa się z rumieniowych plamek, grudek, pęcherzyków z mętnym płynem oraz krostek, które przekształcają się w strupy. Zmiany skórne zazwyczaj pojawiają się najpierw na głowie i tułowiu, a później rozprzestrzeniają się na resztę ciała. W niektórych przypadkach zmiany występują również na błonach śluzowych, spojówkach i rogówce, co powinno być szczególnie alarmujące dla lekarzy.

Na 1–2 dni przed pojawieniem się wysypki może wystąpić okres zwiastunowy, zwłaszcza u starszej młodzieży i dorosłych, objawiający się symptomami przypominającymi grypę. Te objawy mogą utrzymywać się także w czasie trwania wysypki. W przebiegu niepowikłanej choroby zmiany skórne nie pozostawiają trwałych blizn ani przebarwień.

Ospa wietrzna występuje globalnie i utrzymuje się stale w dużych populacjach, umożliwiając całoroczne przenoszenie, z epidemiami co 2–3 lata. W klimacie umiarkowanym największa liczba zachorowań dotyczy dzieci w wieku przedszkolnym (1–4 lata) i wczesnoszkolnym (5–9 lat), gdzie roczna częstość występowania przekracza 100 przypadków na 1000 dzieci. W rezultacie ponad 90% ludzi jest zakażanych przed okresem dojrzewania, a jedynie niewielki odsetek dorosłych (mniej niż 5–10%) pozostaje podatny na tę infekcję. Ospa wietrzna wykazuje wyraźną sezonowość, z najwyższą liczbą przypadków zimą i wiosną lub w chłodnych i suchych porach roku.

W Polsce ospa wietrzna uważana jest za chorobę niewymagającą hospitalizacji. Często dzieci są celowo wystawiane na ryzyko zakażenia poprzez uczestnictwo w tzw. „ospa party”. Rodzice zabierają dzieci w miejsca, gdzie przebywają chorzy, aby mogły one łagodniej przejść chorobę i nabyć odporność.. Warto jednak pamiętać, że ospa wietrzna może mieć nieprzewidywany przebieg i prowadzić do poważnych powikłań, a nawet do śmierci. „Ospa party” to zatem postępowanie wysoce ryzykowne dla zdrowia i życia.

Czytaj także: Specyfika działania przeciwwirusowego i przeciwbakteryjnego w dezynfekcji

Półpasiec

Objawy półpaśca pojawiają się w trzech etapach: przederupcyjnej, ostrej wysiękowej i przewlekłej. Faza przederupcyjna cechuje się bólem w dotkniętym dermatomie, co najmniej dwa dni przed pojawieniem się zmian skórnych. W ostrych etapach wysiękowych rozwijają się liczne bolesne pęcherzyki, które często pękają, tworząc owrzodzenia, które ostatecznie wysychają. Jest to najbardziej zaraźliwy moment choroby. Mogą również wystąpić objawy ogólnoustrojowe, takie jak bóle głowy, ogólne złe samopoczucie i nadwrażliwość na światło.

Ból w tej fazie jest zazwyczaj intensywny i nie ustępuje po użyciu niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Ostry okres wysiękowy może trwać od 2 do 4 tygodni, ale ból może być długotrwały. Przewlekłe zakażenie półpaścem cechuje się silnym bólem trwającym ponad 4 tygodnie. Pacjenci mogą odczuwać zaburzenia czucia lub parestezje.

Występowanie i ciężkość półpaśca rośnie wraz z wiekiem z powodu zmniejszania się odporności komórkowej na wirusa. Do 85 roku życia ponad połowa ludzi przechodzi przynajmniej jeden epizod tej choroby. Częstość występowania półpaśca jest zależna od wieku i wynosi od 1.2 do 3.4 przypadków na 1000 osób rocznie u młodszych dorosłych, do 3.9–11.8 przypadków na 1000 osób rocznie u seniorów (czyli powyżej 65 lat).

Farmakoterapia zakażeń wywoływanych herpeswirusami

Farmakoterapia zakażeń powodowanych przez wirusy z rodziny Herpesviridae opiera się na stosowaniu leków przeciwwirusowych, których celem jest złagodzenie i skrócenie czasu trwania objawów oraz kontrolowanie nawrotów.

W zależności od potrzeb pacjenta farmakoterapia przyjmuje różne formy. Leki mogą być stosowane doustnie, miejscowo oraz dożylnie – u pacjentów hospitalizowanych. Ważne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących stosowania leków, aby terapia była skuteczna. Leczenie może być również wspomagane działaniem przeciwbólowym, łagodzącym czy też przeciwhistaminowym. W przypadku pacjentów w cięższym stanie możliwa jest hospitalizacja. Ważne jest aby terapia była dobrana indywidualnie do stanu pacjenta.

Rysunek 1. Podział leków stosowanych w leczeniu zakażeń wirusami z rodziny Herpesviridae [opracowanie własne na podstawie 6,20].

Leki przeciwwirusowe: analogi nukleozydów

Analogi nukleozydów (pochodne puryn i pirymidyn) reprezentują grupę leków przeciwwirusowych, które hamują namnażanie wirusów. Mają złożony mechanizm działania: są prolekami, które w zakażonej komórce ulegają enzymatycznej aktywacji do trifosforanów, a następnie są wbudowywane w nowo tworzony łańcuch DNA, co powoduje jego przedwczesne zakończenie i uniemożliwia namnażanie wirusów. Powstałe trifosforany są jednocześnie inhibitorami wirusowej polimerazy DNA, a ich powinowactwo wobec niej jest większe niż do polimerazy człowieka. Działanie przeciwwirusowe jest zatem w pewnym stopniu wybiórcze.

Leki przeciwwirusowe: acyklowir

Acyklowir to syntetyczny analog nukleozydu purynowego, który hamuje replikację wirusów opryszczki, w tym najsilniej HHV-1, a następnie (w kolejności malejącej) HHV-2, HHV-3, HHV-4, HHV-5. Lek dostępny jest w tabletkach, iniekcjach, zawiesinach, maściach, kremach oraz żelach do stosowania miejscowego.

Biodostępność po podaniu doustnym waha się w granicach 15-30%. Infekcje błon śluzowych, skóry możemy leczyć doustnie u osób z prawidłową odpornością, natomiast u osób z niedoborami odporności i noworodków leczymy dożylnie.

Działania niepożądane po podaniu doustnym acyklowiru są stosunkowo rzadkie. Pacjenci mogą odczuwać ból i zawroty głowy, nudności, wymioty, biegunkę, zmęczenie, swędzenie i wysypkę. Po dożylnym podaniu – możliwe do zaobserwowania są reakcje zapalne w miejscu wstrzyknięcia. Ponadto może wystąpić zapalenie żył lub gorączka.

Powtarzające się duże dawki acyklowiru nie powodują przedawkowania, ponieważ substancja czynna słabo wchłania się z przewodu pokarmowego. Dużo bardziej niebezpieczne jest dożylne podanie nadmiernych dawek acyklowiru, gdyż może to powodować niewydolność nerek, drgawki, a nawet śpiączkę. Pacjenci stosujący acyklowir w postaci kremu pod oczy mogą skarżyć się na zapalenie spojówek lub przejściowe uczucie pieczenia w oku bezpośrednio po nałożeniu kremu.

Leki przeciwwirusowe: walacyklowir

Walacyklowir to acykliczny analog nukleozydu purynowego. Jest prolekiem, będącym estrem acyklowiru z L-waliną – po wchłonięciu ulega rozkładowi do acyklowiru, który blokuje polimerazę DNA wirusa, hamując jego namnażanie. Walacyklowir jest dostępny w tabletkach, wykazuje większą biodostępność po podaniu doustnym niż acyklowir (sięgającą do 54 %) oraz zbliżoną aktywność przeciwko HHV.

Najczęstszym działaniem niepożądanym występującym podczas przyjmowania walacyklowiru jest ból głowy. Również często występuje nadwrażliwość na światło, nudności, zawroty głowy, wymioty oraz biegunka. Niezbyt często drżenia, pobudzenie, duszność, małopłytkowość. Rzadko ataksja, zaburzenia mowy, zaburzenia czynności nerek czy ostra niewydolność nerek. Ponadto zaobserwowano zaburzenia neurologiczne.

Leki przeciwwirusowe: famcyklowir

Famcyklowir to prolek przekształcający się po podaniu doustnym do czynnego pencyklowiru. Jego dostępność biologiczna przy tej drodze podania wynosi 77%. Zakres działania pencyklowiru odpowiada zakresowi acyklowiru. W półpaścu lek dawkuje się trzy razy na dobę, rozpoczynając od razu po wystąpieniu objawów lub w przeciągu 72 godzin od pojawienia się wysypki. Natomiast przy opryszczce jamy ustnej stosuje się pojedynczą dawkę.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas przyjmowania famcyklowiru są nudności, bóle głowy oraz biegunki. Do rzadziej zgłaszanych poważniejszych działań należą zespół Stevensa Johnsona oraz hepatotoksyczność. Nie ma dowodów, aby stwierdzić, że większe dawki famcyklowiru wywołują więcej działań niepożądanych.

Leki przeciwwirusowe: gancyklowir

Gancyklowir jest syntetycznym analogiem guaniny. Jego zakres działania obejmuje typy HHV-1, HHV-2, HHV-3, oraz – co ma szczególne znaczenie kliniczne – HHV-5. Ponieważ nie wchłania się z przewodu pokarmowego, stosowany jest w postaci wlewów dożylnych.

Ze względu na podobną budowę acyklowiru, gancyklowiru oraz pencyklowiru możliwe jest wystąpienie nadwrażliwości krzyżowej na te substancje.

Gancyklowir jest bardziej toksyczny niż acyklowir i walacyklowir, dlatego stosuje się go głównie u pacjentów z osłabioną odpornością. W badaniach na zwierzętach okazał się mutagenny, teratogenny, karcynogenny oraz zaburzał płodność. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować metody antykoncepcji w trakcie i 30 dni po zakończeniu przyjmowania gancyklowiru. Konieczna jest również zwiększona ostrożność u pacjentów poddawanych radioterapii, z zaburzeniami czynności nerek, u noworodków i niemowląt.

Podczas przyjmowania gancyklowiru bardzo częstymi działaniami niepożądanymi są kandydozy, bóle głowy, duszności, nudności, wymioty. Często występują zakażenia układu moczowego, zmniejszenie masy ciała, zawroty głowy, świąd, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych AST oraz ALT, nieprawidłowa czynność wątroby, osłabienie. Niezbyt często może pojawić się pobudzenie, drżenie, zaburzenia rytmu pracy serca, niewydolność nerek, krwiomocz. Rzadko występuje agranulocytoza oraz reakcje anafilaktyczne. Po przedawkowaniu może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, zaburzenia czynności wątroby, ostra niewydolność nerek. W przypadku przedawkowania, gancyklowir usuwany jest z organizmu poprzez hemodializę.

Lek	Prolek	Wirusy wrażliwe
Acyklowir	nie	HSV, VZV, EBV, CMV
Walacyklowir	tak (acyklowir)	HSV, VZV, EBV, CMV
Famcyklowir	tak (pencyklowir)	HSV, VZV
Gancyklowir	nie	HSV, VZV,CMV

Tabela 2. Porównanie analogów nukleozydów [opracowanie własne na podstawie piśmiennictwa].

Leki przeciwwirusowe nienależące do analogów nukleozydów

Leki przeciwwirusowe: foskarnet

Jest analogiem pirofosforanu, który znajduje się w DNA. Wiąże się odwracalnie oraz wybiórczo z polimerazą DNA wirusa, hamując wydłużanie nici. Foskarnet jest lekiem do stosowania w przypadku infekcji wirusowych wykazujących oporność na acyklowir, jak również w leczeniu skojarzonym z acyklowirem. Został również zatwierdzony w terapii u osób z obniżoną odpornością.

Doustnie wykazuje małą biodostępność, co powoduje, że jest podawany dożylnie. Przeciwwskazany jest u pacjentów z chorobami serca i z zaburzeniami czynności nerek.

Do działań niepożądanych foskarnetu zaliczamy drżenie mięśni, lęki, zaburzenia elektrolitowe, nudności. Biorąc pod uwagę działania niepożądane, niezbędne jest aby systematycznie sprawdzać EKG, klirens kreatyniny oraz parametry elektrolitowe. Bardzo ważne jest również systematyczne monitorowanie parametrów morfologii krwi. Foskarnet wykazuje toksyczny wpływ na nerki a dodatkowo przewlekłe choroby nerek mogą zwiększać toksyczność foskarnetu. Istotne jest, aby podczas przyjmowania foskarnetu powstrzymać się od stosowania leków nefrotoksycznych, aby zmniejszyć ryzyko uszkodzenia nerek.

Preparaty przeznaczone wyłącznie do stosowania miejscowego w zakażeniach HHV-1, HHV-2 oraz HHV-3

Ze względu na wysoką toksyczność niektórych leków przeciwwirusowych, w przypadku łagodnych objawów zakażenia HHV-1, HHV-2 lub HHV-3 warto rozważyć zastosowanie środka przeciwwirusowego działającego lokalnie. Dostępne w Polsce preparaty przeznaczone wyłącznie do stosowania miejscowego zawierają: tromantadynę, denotywir oraz dokozanol.

Najważniejszym lekiem stosowanym zarówno ogólnoustrojowo jak i miejscowo jest acyklowir, omówiony wcześniej. Publikowane wyniki badań sugerują, że 5% krem z acyklowirem w połączeniu z 1% hydrokortyzonem skraca czas leczenia, przyspiesza gojenie i łagodzi ból. Zaleca się miejscowe stosowanie tego kremu przy ograniczonych zmianach zakażenia HHV-1 u osób z niedoborem odporności.

Tromantadyna jest lekiem stosowanym w leczeniu opryszczki ustno-wargowej. Działa przeciwwirusowo przez blokowanie wnikania wirusa do komórek oraz hamowanie jego replikacji. Zazwyczaj stosuje się 1% maść, którą należy aplikować na zmienioną chorobowo skórę 3-4 razy dziennie przez okres 5-7 dni. Lek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi tromantadyny są swędzenie, zaczerwienienie oraz pieczenie skóry w miejscu aplikacji.

Denotywir to pochodna izotiazolu, o działaniu przeciwwirusowym, która hamuje replikację wirusa. Wykazuje skuteczność przeciwko HHV-1 i HHV-2 oraz łagodzi ból związany z półpaścem; jest dostępny jako 3% krem. Podczas stosowania denotywiru w leczeniu zmian opryszczkowych istnieje ryzyko wystąpienia kontaktowego zapalenia skóry, miejscowego podrażnienia i reakcji nadwrażliwości.

Dokozanol oddziałując na fuzję wirusa z błoną komórkową, hamuje wnikanie wirusa do komórki i jego replikację. Wpływa jedynie na wirusy z otoczką lipidową. Zalecany jest do leczenia wczesnych objawów nawrotowej opryszczki ustno-wargowej u osób z prawidłową odpornością. Nie należy go stosować przy rozwiniętych pęcherzykach lub owrzodzeniach, ponieważ nie wykazano skuteczności w takich przypadkach. Dokozanol jest dostępny w formie kremu o stężeniu 10%.

Produkty pochodzenia naturalnego jako źródło substancji przeciwwirusowych

Rośliny są bogatym źródłem związków przeciwwirusowych. Przeprowadzono wiele badań w celu znalezienia naturalnego leku. Analiza ich udowodniła, że właściwości lecznicze wykazuje propolis oraz miód, który usprawnia odnowę nabłonka zmian skórnych oraz zmniejsza ból.

Równie dobrze prezentuje się ekstrakt z liści oliwnych, który pozwala na zmniejszenie dawki i skutków ubocznych acyklowiru w przypadku jednoczesnego podawania. Kolejnym zbadanym produktem naturalnym jest ekstrakt Mentha pulegium L. który powodował redukcję zakaźności HHV. Berberyna wykazuje działanie przeciwwirusowe, które ukierunkowuje się na różne etapy cyklu wirusowego, hamując syntezę DNA. Z kolei lewomentol, tymol oraz kwas salicylowy wchodzą w skład złożonego preparatu, stosowanego jako środek pomocniczy w leczeniu opryszczki ustno-wargowej. Wykazuje on działanie przeciwbakteryjne, przeciwświądowe oraz antyseptyczne. Pranobeks inozyny to syntetyczna pochodna puryny, która pobudza funkcjonowanie układu immunologicznego poprzez różnicowanie limfocytów T. Badania in vitro wykazały również, że hamuje on namnażanie wirusa opryszczki ustno-wargowej.

Grupa leków	Substancja czynna	Droga podania	Postacie leków	Zastosowanie
analogi nukleozydów	acyklowir	doustnie, dożylnie, miejscowo	tabletki, zawiesina doustna, proszek do infuzji, żel, krem, sztyft na skórę, maść do oczu	HHV-1, HHV-2, HHV-3, HHV-4, HHV-5
	walacyklowir	doustnie	tabletki	HHV-1, HHV-2, HHV-3, HHV-4,HHV-5
	famcyklowir	doustnie	tabletki	HHV-1, HHV-2, HHV-3
	gancyklowir	dożylnie, miejscowo	proszek do infuzji, żel do oczu	HHV-1, HHV-2, HHV-5
pozostałe leki przeciwwirusowe	foskarnet	dożylnie	iniekcje	HHV-1, HHV-2, HHV-4, HHV-5
	tromantadyna	miejscowo	żel	HHV-1, HHV-3
	denotywir	miejscowo	krem	HHV-1, HHV-2
	dokozanol	miejscowo	krem	HHV-1

Tabela 3. Leki stosowane w zakażeniu wirusami z rodziny Herpesviridae [opracowanie własne na podstawie piśmiennictwa].

Piśmiennictwo:

1. Acchioni C, Sandini S, Acchioni M, Sgarbanti M. Co-Infections and Superinfections between HIV-1 and Other Human Viruses at the Cellular Level. Pathogens. 2024; 13(5):349. https://doi.org/10.3390/pathogens13050349
2. Biało-Wójcicka E. Opryszczka narządów płciowych w różnych grupach pacjentów. Dermatologia po Dyplomie 2021;01. https://podyplomie.pl/dermatologia/35739,opryszczka-narzadow-plciowych-w-roznych-grupach-pacjentow, dostęp dn. 13.09.2024 r.
3. Bu G-L, Xie C, Kang Y-F, Zeng M-S, Sun C. How EBV Infects: The Tropism and Underlying Molecular Mechanism for Viral Infection. Viruses. 2022; 14(11):2372. https://doi.org/10.3390/v14112372
4. Caserta, M. T. Human Herpesviruses 6 and 7 (Roseola, Exanthem Subitum). In book: Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases (wyd. 5th edition). Elsevier 2018. doi:10.1016/B978-0-323-40181-4.00207-3
5. Dąbska O. Mięsak Kaposiego – czym jest? Objawy i typy. https://diag.pl/pacjent/artykuly/miesak-kaposiego-czym-jest-objawy-i-typy/, dostęp dn. 13.09.2024 r.
6. Garikapati S, Nguyen M. Foscarnet. [Updated 2023 Jan 9]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556108/
7. Gershon AA, Breuer J, Cohen JI, Cohrs RJ, Gershon MD, Gilden D, Grose C, Hambleton S, Kennedy PG, Oxman MN, Seward JF, Yamanishi K. Varicella zoster virus infection. Nat Rev Dis Primers. 2015 Jul 2;1:15016. doi: 10.1038/nrdp.2015.16. PMID: 27188665; PMCID: PMC5381807.
8. Gopinath D, Koe KH, Maharajan MK, Panda S. A Comprehensive Overview of Epidemiology, Pathogenesis and the Management of Herpes Labialis. Viruses. 2023 Jan 13;15(1):225. doi: 10.3390/v15010225. PMID: 36680265; PMCID: PMC9867007.
9. Gupta M, Shorman M. Cytomegalovirus. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459185/
10. King O, Al Khalili Y. Herpes Virus Type 6. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK540998/
11. Kuchar E. Opryszczka (zakażenie wirusem opryszczki zwykłej) – przyczyny, objawy, leczenie. https://www.mp.pl/pacjent/choroby-zakazne/choroby/zakazenia-wirusowe/158823,zakazenie-wirusem-opryszczki-zwyklej-u-doroslych, dostęp dn.13.09.2024 r.
12. Leś K, Przybylski M, Łazińska B. Diagnostyka laboratoryjna mononukleozy zakaźnej u chorych leczonych ambulatoryjnie. Laboratory diagnosis of infectious mononucleosis on an outpatient basis. Postępy Nauk Medycznych 2015;28(4B):42-47.
13. Li, G. Y. (2021). Drug Discovery of Nucleos(t)ide Antiviral Agents: Dedicated to Prof. Dr. Erik De Clercq on Occasion of His 80th Birthday. Molecules (Basel, Switzerland), 26(4), str. 923. doi:https://doi.org/10.3390/molecules26040923
14. Lima, L. R. (2017). Diagnóstico, epidemiologia e caracterização molecular do Herpesvírus humano 2 (HHV-2) em mulheres profissionais do sexo e gestantes. Rio de Janeiro: Instituto Oswaldo Cruz (IOC), Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), Ministério da Saúde.
15. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Valacyclovir. [Updated 2020 Oct 20]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548655/
16. Mac E. Farmakoterapia objawów skórnych wynikających z zakażenia wirusami z rodziny Herpesviridae. Praca dyplomowa. Lublin 2024.
17. Majewska A, Mlynarczyk-Bonikowska B. 40 Years after the Registration of Acyclovir: Do We Need New Anti-Herpetic Drugs? International Journal of Molecular Sciences. 2022; 23(7):3431. https://doi.org/10.3390/ijms23073431
18. Mathew Jr J, Sapra A. Herpes Simplex Type 2. [Updated 2024 Mar 13]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554427/
19. Mrozińska, M. (2004). Zakażenia wirusami Herpes manifestujące się zmianami skórnymi. Przewodnik Lekarza/Guide for GPs, 72-77.
20. Packard JE, Dembowski JA. HSV-1 DNA Replication-Coordinated Regulation by Viral and Cellular Factors. Viruses. 2021 Oct 7;13(10):2015. doi: 10.3390/v13102015. PMID: 34696446; PMCID: PMC8539067.
21. Parsania M, Rezaee MB, Monavari SH, Jaimand K, Mousavi-Jazayeri SM, Razazian M, Nadjarha MH. Antiviral screening of four plant extracts against acyclovir resistant herpes simplex virus type-1. Pak J Pharm Sci. 2017 Jul;30(4(Suppl.)):1407-1411
22. Patil A, Goldust M, Wollina U. Herpes zoster: A Review of Clinical Manifestations and Management. Viruses. 2022; 14(2):192. https://doi.org/10.3390/v14020192
23. Perry, C.M., Faulds, D. Valaciclovir. Drugs 52, 754–772 (1996). https://doi.org/10.2165/00003495-199652050-00009
24. Ramírez-Olivencia G, Estébanez M, Membrillo FJ, Ybarra MDC. Use of ribavirin in viruses other than hepatitis C. A review of the evidence. Enferm Infecc Microbiol Clin (Engl Ed). 2019 Nov;37(9):602-608. doi: 10.1016/j.eimc.2018.05.008.
25. Rocha MP, Amorim JM, Lima WG, Brito JCM, da Cruz Nizer WS. Effect of honey and propolis, compared to acyclovir, against Herpes Simplex Virus (HSV)-induced lesions: A systematic review and meta-analysis. J Ethnopharmacol. 2022 Apr 6;287:114939. doi: 10.1016/j.jep.2021.114939
26. Saleh D, Yarrarapu SNS, Sharma S. Herpes Simplex Type 1. [Updated 2023 Aug 28]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482197/
27. Siewert B, Wysocki J. Varicella and shingles – clinical presentation and possibility of prevention. Lekarz POZ. 2018;4(6):477-482.
28. Verzosa, A. L. Herpes Simplex Virus 1 Infection of Neuronal and Non-Neuronal Cells Elicits Specific Innate Immune Responses and Immune Evasion Mechanisms. Frontiers in Immunology 2021;644-664. doi:10.3389/fimmu.2021.644664
29. Walkowiak B, Namysł J, Prokop J, Żaba R. Review paperThe clinic and epidemiology of genital herpes. Advances in Dermatology and Allergology/Postępy Dermatologii i Alergologii. 2007;24(4):194-201.
30. Warowicka, A., Nawrot, R. & Goździcka-Józefiak, A. Antiviral activity of berberine. Arch Virol 165, 1935–1945 (2020). https://doi.org/10.1007/s00705-020-04706-3
31. Zeinaty PE, Lebbé C, Delyon J. Endemic Kaposi’s Sarcoma. Cancers. 2023; 15(3):872. https://doi.org/10.3390/cancers15030872
32. Zerboni, L., Sen, N., Oliver, S. et al. Molecular mechanisms of varicella zoster virus pathogenesis. Nat Rev Microbiol 12, 197–210 (2014). https://doi.org/10.1038/nrmicro3215
33. Zhu, S., & Viejo-Borbolla, A. (2021). Pathogenesis and virulence of herpes simplex virus. Virulence, 12(1), 2670–2702. https://doi.org/10.1080/21505594.2021.1982373