Program lekowy dla pacjentów z zaburzeniami lipidowymi

Program lekowy to świadczenie gwarantowane. Leczenie w ramach programu odbywa się z zastosowaniem innowacyjnych, często kosztownych substancji czynnych, które nie są finansowane w ramach innych świadczeń gwarantowanych. Leczenie jest prowadzone w wybranych jednostkach chorobowych i obejmuje ściśle zdefiniowaną grupę pacjentów.

Treść każdego programu lekowego jest publikowana jako załącznik do obwieszczenia Ministra Zdrowia w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych. Opis programu obejmuje:

• kryteria kwalifikacji pacjenta do leczenia
• kryteria wyłączenia z programu
• schemat dawkowania leków
• sposób podawania leków
• wykaz badań diagnostycznych wykonywanych przy kwalifikacji pacjenta do programu oraz koniecznych do monitorowania leczenia.

Aktualne załączniki do programów lekowych są publikowane wraz z każdym obwieszczeniem na stronie Ministerstwa Zdrowia (https://www.gov.pl/web/zdrowie/obwieszczenia-ministra-zdrowia-lista-lekow-refundowanych).

Ryzyko związane z występowaniem zaburzeń lipidowych

Zaburzenia lipidowe (czyli dyslipidemia) to stan, w którym zaburzony jest poziom lipidów i/lub lipoprotein w osoczu. Szacuje się, że w Polsce problem ten dotyczy aż 60% osób dorosłych. Dyslipidemia przez wiele lat może mieć przebieg bezobjawowy, dlatego tak istotne jest regularne wykonywanie badań profilaktycznych.

Nieleczona dyslipidemia może prowadzić do odkładania się blaszek miażdżycowych w naczyniach krwionośnych, co skutkuje zwężeniem ich światła i ryzykiem wystąpienia zawału serca, udaru niedokrwiennego mózgu, czy niedokrwienia kończyn.

Program lekowy B101

Celem programu lekowego B101 jest unormowanie poziomu lipidów u pacjentów spełniających określone kryteria, u których dotychczasowa terapia nie przyniosła rezultatu lub nie jest możliwa (na przykład nietolerancja statyn).

Najczęściej do programu włączani są pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną, którzy spełniają dodatkowe kryteria.

Hipercholesterolemia rodzinna (FH, ang. familial hypercholesterolemia) jest chorobą uwarunkowaną genetycznie. Odpowiadają za nią mutacje w obrębie genów:

• LDLR (najczęściej występująca mutacja)
• APOB
• Białka PCSK9 (mutacja rzadka – poniżej 1% przypadków)

Wyróżniamy postać heterozygotyczną (około 0,5% populacji) oraz homozygotyczną, która jest niezwykle rzadka (około 1 osoba na milion).

Nieleczona hipercholesterolemia rodzinna prowadzi do rozwoju przedwczesnej choroby miażdżycowej u 25% kobiet i 50% mężczyzn. Rozpoznanie FH może być postawione w oparciu o skalę Dutch Lipid Clinic Network lub na podstawie badań genetycznych.

Program lekowy B101 obejmuje zarówno pacjentów z postacią hipercholesterolemii rodzinnej heterozygotycznej (dostępne leki: inklisiran, ewolokumab, alirokumab) jak i z postacią homozygotyczną (dostępne leki: ewolokumab w dawce 420 mg na miesiąc oraz lomitaptyd).

Koszty leczenia w programie lekowym

Pacjenci zakwalifikowani do programów lekowych są leczeni bezpłatnie. Decyzję o kwalifikacji podejmuje lekarz placówki posiadającej kontrakt w tym zakresie – w oparciu o szczegółowe kryteria włączenia do programu.

Inhibitory PCSK9

Program lekowy opiera się na stosowaniu trzech podstawowych leków należących do grupy inhibitorów PCSK9: alirokumabu, ewolokumabu i inklisiranu. Od września 2023 do programu włączono także lomitaptyd, który jest wskazany w leczeniu pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną. Alirokumab oraz ewolokumab to przeciwciała monoklonalne, natomiast inklisiran jest małym interferującym RNA.

Mechanizm działania inhibitorów PCSK9

PCSK9 to konwertaza proproteinowa subtylizyna/kexyna typu 9 (ang. proprotein convertase subtilisin/kexin 9) – enzym odgrywający istotną rolę w metabolizmie cząsteczek LDL (cholesterolu o niskiej gęstości). PCSK9 wiąże się z receptorem dla LDL (LDLR) na powierzchni hepatocytów, a następnie kompleks ten jest internalizowany do wnętrza komórki w pęcherzykach endocytarnych. W normalnych warunkach LDLR mógłby być recyklingowany na powierzchnię komórki po uwolnieniu LDL. Jednak obecność PCSK9 zaburza ten proces i kompleksy są niszczone. Skutkuje to zmniejszeniem liczby receptorów dostępnych do wychwytywania cholesterolu LDL z krwi – cząsteczki te są gorzej usuwane z osocza, a ich stężenie we krwi rośnie.

Inhibitory PCSK9 zwiększają liczbę receptorów LDL na powierzchni hepatocytów, dzięki czemu zwiększają wychwyt LDL, a co za tym idzie – zmniejszają stężenie cholesterolu w osoczu.

Leki te są podawane we wstrzyknięciach podskórnych (w brzuch, górną część ramienia lub w udo), a ich niewątpliwą zaletą jest rzadkie podawanie:

• alirokumab 150 mg co dwa tygodnie lub 300 mg co 4 tygodnie
• ewolokumab 140 mg co 2 tygodnie lub 420 mg raz w miesiącu (w hipercholesterolemii homozygotycznej)
• inklisiran po pierwszym podaniu kolejną dawkę wstrzykuje się po 3 miesiącach, a następnie co 6 miesięcy

Bezpieczeństwo stosowania inhibitorów PCSK9

Inhibitory PCSK9 mają nieliczne przeciwwskazania do stosowania. Należą do nich: nadwrażliwość, ciężka niewydolność nerek lub wątroby, ciąża i karmienie piersią. Dostępne dane wskazują na ich dobry profil bezpieczeństwa – póki co nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym jest ból i zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia. Rzadziej obserwuje się zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, infekcje dróg oddechowych, bóle pleców, stawów, grypę, nudności oraz świąd.

Istotne klinicznie interakcje międzylekowe nie zostały do tej pory stwierdzone.

Możliwość zmiany leków z grupy inhibitorów PCSK9

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych dopuszczalna jest zamiana leków:

• Alirokumab lub ewolokumab można zamienić na Inklisiran.
• Inklisiran można zamienić na alirokumab lub ewolokumab.
• Nie dopuszcza się zamiany ewolokumabu na alirokumab i odwrotnie.

Kryteria kwalifikacji do programu lekowego B101

Refundowany przez Narodowy Fundusz Zdrowia program lekowy B101 obejmuje:

1. Pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną spełniających określone kryteria:
2. wiek ≥ 18 lat
3. diagnoza rodzinnej heterozygotycznej hipercholesterolemii
4. LDL-C > 100 mg/dl pomimo stosowanej diety i intensywnego leczenia statynami w maksymalnych tolerowanych dawkach, a następnie w skojarzeniu z ezetymibem w dawce 10 mg lub przy całkowitej nietolerancji statyn

• Pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego spełniających określone kryteria:
• wiek ≥ 18 lat
• LDL-C > 100 mg/dl pomimo stosowanej diety i intensywnego leczenia statynami w maksymalnych tolerowanych dawkach, a następnie w skojarzeniu z ezetymibem lub przy całkowitej nietolerancji statyn
• przebyty w okresie do 24 miesięcy przed włączeniem do programu lekowego zawał serca z udokumentowaną miażdżycą tętnic wieńcowych wraz z jednym dodatkowym zdarzeniem wieńcowym bądź chorobą miażdżycową tętnic innych niż wieńcowe
• pacjenci leczeni ewolokumabem, alirokumabem lub inklisiranem w ramach innego sposobu finansowania terapii, którzy w chwili rozpoczęcia leczenia spełniali kryteria włączenia do programu lekowego

Zakończenie udziału w programie

Do kryteriów zakończenia udziału w programie lekowym B101 zalicza się wystąpienie ciężkich reakcji alergicznych po podaniu leku lub brak skuteczności leczenia (stężenie LDL-C powinno spaść o co najmniej 30% w stosunku do wartości wyjściowej).

Rola farmaceuty szpitalnego w realizacji programu lekowego  

Rolą farmaceuty szpitalnego jest edukowanie pacjentów zakwalifikowanych do programu lekowego w zakresie prawidłowego przechowywania oraz stosowania leków, a także nadzór nad ewentualnymi działaniami niepożądanymi.

Sposób przechowywania i technika podawania leków

Ewolokumab oraz alirokumab są lekami podawanymi pozajelitowo, w formie ampułko-strzykawek do samodzielnego podania (po odpowiednim przeszkoleniu pacjenta przez personel medyczny). Inklisiran natomiast podawany jest przez fachowy personel medyczny.

Farmaceuta powinien omówić z pacjentem technikę prawidłowego podania leku, gdyż jest to istotne dla właściwego przebiegu farmakoterapii.

Wymienione leki podaje się podskórnie w formie wstrzyknięć w powłoki  brzuszne, ramię lub udo. Należy poinformować pacjenta o konieczności zmiany miejsc podania oraz o tym, iż leku nie należy wstrzykiwać w miejsce, gdzie skóra jest zmieniona chorobowo, zaczerwieniona, zasiniona, tkliwa bądź stwardniała. Dodatkowo należy poinformować pacjenta, iż przed podaniem leków przechowywanych w lodówce należy je wcześniej z niej wyjąć i doprowadzić do temperatury pokojowej.

Interwencje z zakresu medycyny stylu życia

Rolą farmaceuty jest także edukacja pacjenta w zakresie prawidłowego odżywiania, które jest niezwykle istotne zwłaszcza przy zaburzeniach lipidowych.

Pacjenci powinni stosować zróżnicowaną dietę o odpowiedniej kaloryczności. Dieta powinna być bogata w warzywa, owoce, produkty pełnoziarniste oraz ryby. Należy spożywać produkty zawierające tłuszcze nienasycone, natomiast produkty zawierające tłuszcze nasycone powinny być spożywane w ograniczonej ilości. Spożycie soli powinno wynosić maksymalnie 5 gramów na dobę. Ograniczyć należy także spożycie cukrów prostych.

Osoby z hipercholesterolemią powinny zrezygnować ze spożywania alkoholu oraz z palenia papierosów. Farmaceuta powinien omówić z pacjentem palącym możliwość zastosowania farmakoterapii pomocnej w rzuceniu palenia.

Niezwykle istotny jest także wysiłek fizyczny. Jego intensywność i częstotliwość powinna być dostosowana do możliwości pacjenta, jednak należy dążyć do tego, aby zwiększona aktywność fizyczna była codzienna i trwała minimum 30 minut.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jak wiadomo, każdy lek może powodować działania niepożądane. Istotne jest, aby niezwłocznie po zaobserwowaniu takiego działania je zgłosić. Może to zrobić pacjent, jego opiekun bądź przedstawiciel ustawowy lub osoba wykonująca zawód medyczny (lekarz, pielęgniarka, farmaceuta, ratownik medyczny, położna).

Zgłaszanie działań niepożądanych leków podnosi bezpieczeństwo ich stosowania, gdyż wpływa na poszerzenie wiedzy na temat poszczególnych leków. Dokonanie zgłoszenia możliwe jest poprzez wypełnienie formularza na stronie: https:// smz2.ezdrowie.gov.pl

Ponadto można dokonać zgłoszenia telefonicznie lub poprzez wypełnienie formularza w formie papierowej i wysłanie go za pośrednictwem poczty, faksu, poczty elektronicznej lub platformy ePUAP do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych  Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Inklisiran jako lek dodatkowo monitorowany  

Inklisiran jest lekiem podlegającym dodatkowemu monitorowaniu. Ta kategoria produktów leczniczych jest wyjątkowo wnikliwie obserwowana po dopuszczeniu do obrotu, co spowodowane jest mniejszą liczbą dostępnych na temat tych leków informacji.

Leki dodatkowo monitorowane oznaczone są symbolem czarnego odwróconego trójkąta znajdującego się w ulotce leku bądź charakterystyce produktu leczniczego.

Konieczność dodatkowego monitorowania dotyczy leku, który:

• zawiera nową substancję czynną dopuszczoną do obrotu w UE po 1 stycznia 2011 r.
• jest to lek biologiczny, taki jak szczepionka lub preparat pozyskiwany z osocza (krwi), na temat którego istnieje niewiele informacji z okresu po wprowadzeniu do obrotu
• został dopuszczony do obrotu warunkowo (gdy podmiot odpowiedzialny jest zobowiązany do przedstawienia dodatkowych danych o leku) lub w wyjątkowych okolicznościach (z określonych powodów podmiot odpowiedzialny nie może przedstawić pełnego zestawu danych)
• podmiot odpowiedzialny jest zobowiązany do przeprowadzenia dodatkowych badań, na przykład w celu dostarczenia większej liczby danych dotyczących jego długotrwałego stosowania lub rzadko występujących działań niepożądanych obserwowanych podczas badań klinicznych.

Wykaz leków podlegających dodatkowemu monitorowaniu dostępny jest na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków i jest regularnie aktualizowany.

Literatura:

1. U. Cegieła, J. Folwarczna, A. Janas, R. Janiec, W. Janiec, I. Kaczmarczyk-Siedlak, P. Londzin, B. Nowińska, E. Podwińska, M. Pytlik, L. Śliwiński, H.I. Trzeciak, red. Naukowa W. Janiec, Kompendium farmakologii, wyd. PZWL, Warszawa 2021.
2. M. Barylski, Dyslipidemia, wyd. III, Via Medica, Gdańsk 2019.
3. M. Broncel, Leczenie zaburzeń lipidowych, ITEM Publishing, Warszawa 2018.
4. F.M. Szymański, A.E. Płatek, Dekalog leczenia hipolipemizującego, wyd. I, ITEM Publishing, Warszawa 2020.
5. S. Yusuf, J.A. Cairns, A.J. Camm, E.L. Fallen, B.J. Gersh, Kardiologia faktów Evidence-based, Centrum wydawnictw medycznych, Tom I, Warszawa 2005.
6. Programy lekowe – Ministerstwo Zdrowia – Portal Gov.pl
7. Zgłoś działanie niepożądane leki – Ministerstwo Zdrowia – Portal Gov.pl
8. Leki podlegające dodatkowemu monitorowaniu – Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych – Portal Gov.pl
9. Europejska Agencja Leków – EMA | Unia Europejska