Autorzy: mgr farm. B. Pandyra-Kowalska, mgr farm. A. Oleszek, mgr farm. W. Jucha, mgr farm. D. Czechowska, dr n. farm. A. Jaros. Artykuł powstał we współpracy z firmą Fagron.
Przygotowanie pediatrycznego doustnego leku recepturowego wymaga od farmaceuty uwzględnienia czynników wpływających na jego jakość.
Oprócz wymagań stawianym lekom dla dorosłych (odpowiednia biodostępność, stabilność substancji czynnej w postaci leku), leki pediatryczne powinny spełniać dodatkowe kryteria, takie jak:
- możliwość dawkowania leku dla dzieci o różnej masie,
- optymalna dla grupy wiekowej postać leku,
- akceptowalny smak postaci leku stosowanej doustnie,
- łatwość podania małemu pacjentowi,
- bezpieczeństwo zastosowanych substancji pomocniczych.
Precyzyjne podanie dawki w bardzo zróżnicowanej pod względem wieku i masy ciała populacji dziecięcej wymaga postaci leku umożliwiającej podanie jak największego zakresu dawek. Optymalnymi pod względem dozowania są płynne postacie leku, takie jak roztwory lub zawiesiny. Ograniczeniami w ich stosowaniu jest maskowanie smaku substancji czynnej oraz niestabilność chemiczna i fizyczna wielu substancji leczniczych w środowisku wodnym. Dodatkowym problemem z postaciami płynnymi jest zachowanie stabilności mikrobiologicznej. Rozwój różnego rodzaju aplikatorów czy urządzeń dozujących, pozwala na precyzję w dawkowaniu, a także ogranicza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego podczas wielokrotnego pobierania leku. Także urządzenia pozwalające na uzyskanie preparatów bardzo wysokiej jakości w opakowaniach finalnych, wpływają na większą czystość mikrobiologiczną.
Ryc. 1. Mikser planetarny Fagron PM 140 – zdjęcie Fagron
Takim urządzeniem jest mikser planetarny FagronLab PM 140. Jest to nowoczesne urządzenie przeznaczone do sporządzania zawiesin, emulsji, maści, kremów oraz żeli. Przygotowanie zawiesin odbywa się w jednoetapowym procesie, który łączy mielenie na mokro, mieszanie i odpowietrzanie. Wykorzystuje się do tego innowacyjne butelki FagronLab™ MillBottle umożliwiające mielenie całych tabletek, kapsułek lub ich zawartości oraz proszków. Aby wykonać zawiesinę wystarczy umieścić w butelce całe tabletki, kapsułki lub sproszkowane API w wymaganej ilości, dodać niezbędną ilość vehiculum, a następnie umieścić zamkniętą butelkę w urządzeniu i rozpocząć proces mieszania.
Ryc. 2. Butelka mieląca Fagron MillBottle – zdjęcie Fagron
Urządzenie pozwala skrócić i uprościć proces uzyskiwania preparatów o wymaganej wielkości cząstek. Lek przygotowywany jest w opakowaniu końcowym, co zmniejsza ryzyko kontaminacji oraz pozwala na uniknięcie strat na masie.
Mikser planetarny wykorzystuje do rozdrabniania siłę odśrodkową. Temperatura nawet przy 15 minutowym czasie pracy urządzenia, nie przekracza 45°C, co umożliwia pracę z substancjami termolabilnymi.
Mikser planetarny FagronLab PM140 wykorzystano do sporządzania zawiesin doustnych z leków gotowych:
- Tabletek niepowlekanych (Cyclonamina 250 mg, Spironol 25 mg)
- Tabletek powlekanych o niemodyfikowanym uwalnianiu:
– pokrytych cienkim filmem polimerowym (Memotropil 1200 mg)
– pokrytych otoczką cukrową – drażetki (Agapurin 100 mg) - Kapsułek żelatynowych twardych (dwuczęściowych) (Proursan 250 mg)
Vehiculum do zawiesin doustnych
1.
40% Sol. Glucosi 20,0
Sol. Celugeli 5,0 (Celugeli 10 ml + Aquae 30 ml)
Aquae 25,0
2.
40% Sol. Glucosi 25,0
Aquae 25,0
3.
Sir. Simplex 25,0
Aquae 25,0
Zawiesiny sporządzono:
1. Zmodyfikowaną metodą klasyczną w moździerzu (lub bezpośrednio w butelce)
Wieloletnie doświadczenie, pozwoliło na opracowanie w Szpitalu Uniwersyteckim w Krakowie (dalej SU) metody łączącej obydwa sposoby wykonywania zawiesin. Rozdrabnianie tabletek, a w razie potrzeby także zawartości kapsułek, wykonuje się w moździerzu. W razie konieczności uzyskany proszek należy przesiać przez odpowiednio dobrane sito. Tak przygotowaną sproszkowaną masę leku należy przenieść do butelki z przygotowanym wcześniej vehiculum i przez dwie minuty wytrząsać. Uzyskiwane preparaty odpowiadają wymaganiom farmakopealnym co do homogenności i stabilności, możliwych do oceny organoleptycznej.
2. Za pomocą miksera planetarnego FagronLab PM 140
Ryc. 3. Susp. Spironolactoni rp 4 – czas sporządzania 5 minut
– zawiesina wykonana przy użyciu miksera planetarnego PM 140 – zdjęcie własne
Metody sporządzenia zawiesin porównano przez pomiar:
- czasu sporządzania,
- wielkości uzyskanych cząstek (pomiar pod mikroskopem optycznym),
- szybkości sedymentacji,
- łatwości uzyskania homogennej zawiesiny po wstrząśnięciu przed podaniem,
- stabilności w ciągu 7 dni – ocena organoleptyczna.
Tab. 1. Wyniki badań zawiesiny spironolaktonu o stężeniu 2mg/1ml.
Zgodnie z farmakopealnymi wymaganiami dla płynnych preparatów doustnych zawartymi w Monografiach ogólnych FP XIII, t. 1 str. 1163 zawiesiny powinny odpowiadać wymogom dotyczącym wielkości i jednolitości masy pobieranych dawek z pojemników wielodawkowych. Substancja lecznicza powinna być jednolicie rozproszona w zawiesinie. Cząstki muszą być o zbliżonych rozmiarach, bo tylko wtedy w każdej dawce leku znajdzie się taka sama ilość substancji leczniczej. Opisana prawem Stokesa, sedymentacja w zawiesinach jest zjawiskiem normalnym, wynikającym z różnic w gęstości fazy rozpraszanej i rozpraszającej. Wymagane jest, aby sedymentacja zachodziła wolno a powstający w jej wyniku osad powinien po krótkim wstrząsaniu być łatwo ponownie dyspergowany.
FP XIII dokładnie określa, że po 30 sekundach wstrząsania zawiesina powinna wrócić do pierwotnego, jednolitego rozproszenia utrzymującego się minimum 3 minuty. W tym czasie jest pobierany lek.
Wykonując zawiesiny pediatryczne najważniejszym wymogiem jest doprowadzenie do jak największej trwałości układu dyspersyjnego, którą staramy się uzyskać poprzez:
- odpowiednie rozdrobnienie cząstek fazy rozproszonej,
- dobór odpowiednich substancji pomocniczych (zwiększających lepkość, zwilżających).
W metodzie tradycyjnej leki rozdrabniano (FP V określa wielkość cząstek w zawiesinach do użytku wewnętrznego < 30 µm), rozcierając je w moździerzu, po wcześniejszym usunięciu powłoczki (i odsianiu w razie potrzeby). W mikserze planetarnym rozdrobnienie uzyskiwano w czasie sporządzania zawiesiny. Aby uzyskać właściwe rozdrobnienie, substancje leczniczą należy wysypać z kapsułek żelatynowych (zaobserwowano, że wrzucone w całości powodują duże zagęszczenie fazy rozpraszającej aż do powstania żelu), a w przypadku tabletek powlekanych – usunąć powłoczkę polimerową.
Badania uzyskanych zawiesin przeprowadzono opierając się o zalecenia FP XIII, a przykładowe wyniki umieszczono w tabeli. Wielkość cząstek fazy rozproszonej zmierzono za pomocą mikroskopu optycznego Motic BA410E przy użyciu programu Motic Images Advanced 3.2. Zawiesiny oceniono organoleptycznie po 7 dniach przechowywania w szczelnie zamkniętych butelkach w temperaturze poniżej 25°C, chroniąc od światła.
Zarówno doustne zawiesiny pediatryczne i dla pacjentów z trudnościami w połykaniu sporządzone manualnie, zmodyfikowaną metodą opracowaną w SU i za pomocą miksera planetarnego spełniały wymagania farmakopealne. Ocena jakości preparatów w warunkach aptecznych możliwa była jedynie metodami wizualnymi, pomiaru czasu i organoleptycznie. Dla porównania wielkości cząstek fazy rozproszonej dokonano pomiaru pod mikroskopem optycznym.
Ryc. 4. Susp. Spironolactoni rp 4 – czas sporządzania 2 minuty, siatka 10×10μm – zdjęcie własne
Zastosowanie w praktyce miksera planetarnego pozwala na znaczące skrócenie czasu wykonania zawiesin, ale i wpływa na jakość uzyskiwanych preparatów. Rozproszenie fazy stałej utrzymuje się dłużej. Powtarzalność warunków mieszania zapewnia dłuższą trwałość i jednorodność. Urządzenie jest proste w obsłudze. Niewielkie rozmiary nie wymagają specjalnego pomieszczenia a jedynie stabilnego blatu.
Artykuł przygotowany we współpracy z firmą Fagron
Piśmiennictwo:
- Muśko M, Sznitowska M. Postacie leków pediatrycznych. Część I. Wymagania i podstawowe problemy- dawkowanie, połykanie, smak. Technologia Postaci Leku 2010; 66 (3): 215-220.
- Madanecka A, Sznitowska M. Postępy w wytwarzaniu pediatrycznych produktów leczniczych. Forum Medycyny Rodzinnej 2009; 3 (6): 494-500.
- Leki pediatryczne- jak dostosować farmaceutyki do potrzeb dzieci? Aptekarz Polski 2020; dostęp online: https://www.aptekarzpolski.pl/wiedza/leki-pediatryczne-jak-dostosowac-farmaceutyki-do-potrzeb-dzieci%EF%BB%BF/
- Humaid JA. Sweetener content and cariogenic potential of pediatric oral medications: A literature. International Journal Of Health Sciences 2018; 12 (3): 75-82.
- Williams J. Age appropriate formulations for children. Materiały z konferencji “Formulating better medicines for children”. Royal Pharmaceutical Society. Londyn 2–3 marca 2009.
- Jachowicz R. Receptura apteczna PZWL2021
- Sznitowska M. Farmacja stosowana PZWL 2017.
- Farmakopea Polska XIII, Studio Wydawnicze Versum 2023.
