Octan hydrokortyzonu – nowy surowiec farmaceutyczny w recepturze preparatów dermatologicznych

Wstęp

Miejscowo stosowane glikokortykosteroidy mGKS już od ponad 60 lat stanowią podstawę farmakoterapii chorób skóry o podłożu zapalnym. Wkrótce po syntezie hydrokortyzonu w 1951 roku dowiedziono wysoką skuteczność tej grupy leków w dermatologii. Już w 1952 roku ukazał się pierwszy artykuł opisujący zastosowanie octanu hydrokortyzonu (tzw. substancji F) w miejscowej terapii schorzeń skóry [1,2]. Glikokortykosteroidy to obecnie leki najczęściej stosowane w dermatologii, a jednocześnie najlepiej poznane pod względem działań niepożądanych oraz aktywności farmakologicznej. Preparaty z glikokortykosteroidami są również jednymi z częściej przepisywanych leków recepturowych. Siła działania mGKS na skórę zależy od szeregu czynników, np. struktury chemicznej i związanego z nią potencjału terapeutycznego, zastosowanego podłoża, częstotliwości oraz sposobu aplikacji preparatu, czasu trwania terapii, jak również czynników zależnych od pacjenta tj. rodzaju schorzenia skóry i jego nasilenia, wieku chorego, lokalizacji anatomicznej zmian. Stosowane podłoża poprawiają tolerancję miejscowych preparatów steroidowych, ponieważ poprzez nawilżenie i natłuszczenie skóry umożliwiają odbudowę płaszcza hydrolipidowego oraz przyczyniają się do uszczelnienia bariery naskórkowej. Aktualnie w recepturze stosowane są przede wszystkim hydrokortyzon w stężeniu do 2,5% oraz prednizolon w stężeniu do 0,5% [2-4].

Hydrokortyzon stosowany jest doustnie, dożylnie oraz miejscowo. Przenika przez błonę komórkową i wiąże się ze swoistymi receptorami, a kompleks glikokortykosteroid-receptor przemieszcza się do do jądra komórkowego, gdzie łączy się z DNA. Dochodzi do pobudzenia ekspresji odpowiednich genów oraz swoistych procesów transkrypcji i translacji. Hydrokortyzon uczestniczy w hamowaniu syntezy leukotrienów, prostaglandyn oraz cytokin. Zmniejszeniu ulega liczba limfocytów, monocytów i granulocytów kwasochłonnych, ponadto zostaje zablokowane wydzielanie histaminy zależne od IgE. Poprzez hamowanie działania hialuronidazy, hydrokortyzon zmniejsza przepuszczalność naczyń włosowatych i łagodzi obrzęk. Hydrokortyzon wykazuje działanie przeciwzapalne, przeciwalergiczne, przeciwreumatyczne, przeciwwstrząsowe i immunosupresyjne [3]. Związek ten zastosowany miejscowo wykazuje działanie przeciwuczuleniowe, przeciwobrzękowe i przeciwświądowe. Zalecany jest przy leczeniu takich dolegliwości jak: ostre stany zapalne pochodzenia uczuleniowego np. atopowe zapalenie skóry, łuszczyca skóry owłosionej, łuszczyca zadawniona, liszaj rumieniowaty, rumień wielopostaciowy, liszaj płaski o nasilonym świądzie, łojotokowe zapalenie skóry, wyprysk zliszajowaciały, zapalne choroby skóry, odczyny alergiczne (np. po ukąszeniu owadów), skórne odczyny polekowe oraz oparzenia I i II stopnia.

W recepturze aptecznej hydrokortyzon najczęściej stosowany jest jako składnik maści oraz kremów przeznaczonych do aplikacji na skórę, a także w postaci czopków w stanach zapalnych oraz świądzie odbytu występujących przy chorobie hemoroidalnej [5]. Należy pamiętać, że stany zapalne, uszkodzenia naskórka oraz schorzenia bariery naskórkowej, jak również stosowanie opatrunków okluzyjnych zwiększają wchłanianie hydrokortyzonu. Przeciwwskazaniem do miejscowego stosowania hydrokortyzonu są bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze zakażenia skóry, stany przednowotworowe i nowotworowe skóry, owrzodzenia oraz rany. Do najczęstszych działań niepożądanych po miejscowym zastosowaniu hydrokortyzonu zalicza się ścieńczenie naskórka i skóry właściwej w miejscu aplikacji, zanik tkanki podskórnej, rozstępy, trądzik posteroidowy, przebarwienia, a także zwiększoną skłonność do nadkażeń bakteryjnych, wirusowych oraz grzybiczych [2, 3].

W przemyśle farmaceutycznym w preparatach dermatologicznych wykorzystuje się głównie octan hydrokortyzonu, w stężeniu 0,5–1%. Preparaty te wytwarzane są w postaci  maści lub kremu, a podłoże stanowi najczęściej wazelina biała z substancjami pomocniczymi (tj. alkohol cetylowy, stearylowy, glikol propylenowy, parafina ciekła, lanolina, wosk biały). Wykorzystanie octanu hydrokortyzonu w preparatach stosowanych na skórę wynika z jego silniejszych właściwości lipofilowych w porównaniu z hydrokortyzonem. Wykazano, że wprowadzenie reszty octanowej w pozycji 21 układu pierścieni steroidowych (do cząsteczki macierzystego hydrokortyzonu) poprawia jego przenikanie przez błony i dzięki temu zwiększa aktywność farmakologiczną [6-8].

Hydrokortyzon (Hydrocortisonum) bardzo trudno rozpuszcza się w wodzie (0,28 mg/ml) oraz dość trudno w etanolu 96% (15–25 mg/ml) [9]. Octan hydrokortyzonu (Hydrocortisoni acetas, Hydrocortisone acetate) (Rycina 1) jest natomiast praktycznie nierozpuszczalny w wodzie (0,01 mg/ml) oraz trudno rozpuszczalny w bezwodnym etanolu (4,5 mg/ml) [9]. Właściwości obu związków porównano w Tabeli 1.

Rycina 1. Substancja do receptury – octan hydrokortyzonu.

Tabela 1. Właściwości hydrokortyzonu i octanu hydrokortyzonu [6-10].

*logP – współczynnik podziału n-oktanol/woda

**pKa – ujemny logarytm dziesiętny ze stałej dysocjacji kwasu

Zgodnie z wytycznymi FP XII hydrokortyzon powinien być stosowany zewnętrznie w stężeniu od 0,25% do 2,5%, zaś octan hydrokortyzonu – w stężeniu nie wyższym niż 1% w maściach dermatologicznych oraz maściach do oczu [10].

W Zakładzie Farmacji Stosowanej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku przeprowadzono ocenę nowej substancji pro receptura – octanu hydrokortyzonu, pod kątem możliwości wykorzystania w recepturze półstałych postaci leków. Hydrokortyzon w formie octanu umożliwia przygotowywanie preparatów charakteryzujących się wysoką aktywnością terapeutyczną i lepszą skutecznością, dostosowując stężenia indywidualnie do potrzeb pacjenta. W tym celu, opierając się na aktualnie spotykanych w aptekach recepturach, sporządzono preparaty dermatologiczne z octanem hydrokortyzonu (1%). Przygotowane preparaty poddano następnie analizie organoleptycznej i mikroskopowej.

Leki recepturowe z octanem hydrokortyzonu

Trudności recepturowe związane z zastosowaniem hydrokortyzonu wynikają najczęściej z jego słabej rozpuszczalności. Uzyskanie roztworów rzeczywistych bywa wręcz niemożliwe i w związku z tym wykonuje się zawiesiny. Hydrokortyzon po wprowadzeniu do odpowiedniego rozpuszczalnika tworzy duże agregaty o zmniejszonej powierzchni kontaktu z płynem. Aby uzyskać jednolite zawieszenie cząstek, należy użyć niewielkiej ilości środka zwilżającego. Jeżeli podłoże jest lipofilowe można użyć oleju mineralnego lub roślinnego (np. parafiny), natomiast w przypadku roztworów wodnych lub podłoży hydrofilowych zaleca się użycie glicerolu. Podczas wykonywania maści lub kremów substancją ułatwiającą rozproszenie hydrokortyzonu może być samo podłoże. Odważony hydrokortyzon należy rozetrzeć z niewielką ilością przepisanego podłoża, a następnie, ciągle rozcierając, dodawać porcjami pozostałą ilość podłoża. Postępując według tej zasady uzyskuje się równomierne rozproszenie cząstek hydrokortyzonu w podłożu.

W celu porównania właściwości hydrokortyzonu i octanu hydrokortyzonu przygotowano różne preparaty recepturowe przeznaczone do aplikacji na skórę zawierające octan hydrokortyzonu (Tabela 2). Formy dermatologiczne z octanem hydrokortyzonu wykonano z wykorzystaniem miksera recepturowego Unguator, prowadząc wstępne rozcieranie substancji leczniczej w moździerzu z częścią podłoża (koncentrat 1:1). Podczas przygotowywania leków recepturowych z octanem hydrokortyzonu, w trakcie rozcierania substancji w moździerzu nie zaobserwowano trudności wynikających ze zbrylania lub pylenia substancji. Octan hydrokortyzonu łatwo mieszał się z podłożem oraz równomiernie się w nim rozpraszał, nie stwarzając problemów technologicznych podczas przygotowania leków recepturowych, tak jak to ma miejsce w przypadku hydrokortyzonu. Należy również podkreślić, że octan hydrokortyzonu występuje w postaci zmikronizowanej, a jednym z czynników warunkujących odpowiednie właściwości farmakokinetyczne i farmakologiczne wytworzonego leku recepturowego jest stopień rozdrobnienia substancji aktywnej.

W celu określenia potrzeby wstępnego rozcierania substancji z częścią podłoża i zapewnienia wymaganej wielkości cząstek (poniżej 90 µm) [4, 11], przeprowadzono analizę mikroskopową cząstek hydrokortyzonu i octanu hydrokortyzonu z wykorzystaniem mikroskopu biologicznego Motic BA400 (Moticon, Niemcy), przy powiększeniu 100x. Wielkość cząstek hydrokortyzonu wynosiła średnio 22,5 µm (zakres 10–54 µm), a dla octanu hydrokortyzonu – średnio 10,4 µm (zakres 4,5–15 µm. Uzyskane wyniki wskazują na brak konieczności wstępnego rozcierania substancji w moździerzu albo na konieczność jedynie krótkiego, nieprzekraczającego 5 minut rozcierania.”

Tabela 2. Przykładowe składy leków recepturowych z octanem hydrokortyzonu.

*Oleogel – gotowe podłoże recepturowe w postaci żelu hydrofobowego na bazie parafiny ciekłej, zarejestrowane jako surowiec do receptury

**Celugel – gotowe hydrożelowe podłoże recepturowe na bazie hydroksyetylocelulozy, zarejestrowane jako surowiec do receptury

Ocena właściwości sporządzonych leków recepturowych

Preparaty dermatologiczne z octanem hydrokortyzonu oceniano wizualnie (barwa, konsystencja, homogenność), dokonano także pomiaru pH oraz obserwacji mikroskopowych. Ocena sporządzonych preparatów odbywała się bezpośrednio po sporządzeniu oraz po 7, 14 i 30 dniach przechowywania w temperaturze pokojowej (25°C±2°C).

Na podstawie analizy makroskopowej i sensorycznej przeprowadzonej bezpośrednio po sporządzeniu stwierdzono, że wszystkie wykonane preparaty z octanem hydrokortyzonu były homogenne, bez zapachu i charakteryzowały się dobrą rozsmarowywalnością. W przypadku maści typu zawiesina po aplikacji preparatu na skórę i rozsmarowaniu, cząstki zawieszonych substancji były praktycznie niewyczuwalne. W obrazie mikroskopowym po rozprowadzeniu cienkiej warstwy maści na szkiełku podstawowym stwierdzono, że przeważały cząstki o wielkości ˂ 90 μm (przykładowy obraz mikroskopowy preparatu z octanem hydrokortyzonu przedstawiono na Rycinie 2).

Rycina 2. Obraz mikroskopowy preparatu dermatologicznego z octanem hydrokortyzonu H5 (na eucerynie): A. bezpośrednio po sporządzeniu, B. po 30 dniach przechowywania w temperaturze pokojowej.

Wyniki przeprowadzonej analizy trwałości pozwalają wnioskować, że sporządzone preparaty z octanem hydrokortyzonu charakteryzowały się dobrą stabilnością podczas 30 dni przechowywania w temperaturze pokojowej (25°C±2°C). Stwierdzono, że były one homogenne, a wielkość cząstek w maściach typu zawiesina w ciągu 30 dni przechowywania nie uległa istotnym zmianom (nie zaobserwowano cząstek o wielkości powyżej 90 µm). Zdjęcia wybranych preparatów dermatologicznych z octanem hydrokortyzonu przedstawiono na Rycinie 3.

Rycina 3. Wygląd wybranych preparatów dermatologicznych z octanem hydrokortyzonu: H4 – Oleogel, H6 – Celugel.

Pomiaru pH preparatów dermatologicznych dokonano z wykorzystaniem pH-metru Orion 3 (Thermo Fisher Scientific, USA). W przypadku podłoży lipofilowych, nie zawierających wody (wazelina biała, euceryna, Oleogel) oznaczenie pH wymagało wstępnego przygotowania próby – 2 ml preparatu wytrząsano z 10 ml wody o pH = 7 (przez 15 minut z częstotliwością 250 obrotów na minutę). Przygotowane preparaty dermatologiczne z octanem hydrokortyzonu wykazywały pH w zakresie od 4,9 do 6,1. Najwyższe wartości pH (pH ≥ 6) zaobserwowano dla preparatów sporządzonych na eucerynie, najniższe, tj. pH < 5 dla preparatów z Oleogelem i Celugelem. Podczas przechowywania leków recepturowych z octanem hydrokortyzonu przez 30 dni w temperaturze 25°C obserwowano niewielki wzrost wartości pH, do zakresu 5,0–6,8 (pH > 6 dla preparatów z euceryną i wazeliną białą). Wszystkie podane wartości można uznać za zgodne z wymogami jakościowymi preparatów stosowanych na skórę, tak aby nie zaburzyć jej funkcji fizjologicznych (pH skóry to 4,5–6,0; średnio 5,5) [12]. Należy także podkreślić, że uzyskanie niższego pH, bardziej odpowiedniego dla dermatologicznych postaci leków było możliwe w przypadku zastosowania podłoży Celugel oraz Oleogel.

Podsumowanie

• Sporządzone preparaty dermatologiczne z octanem hydrokortyzonu były jednorodne, bez zapachu i charakteryzowały się dobrą rozsmarowywalnością.
• Podczas przygotowywania leków recepturowych z octanem hydrokortyzonu, w trakcie rozcierania substancji w moździerzu nie obserwowano trudności wynikających z agregowania lub pylenia substancji.
• Octan hydrokortyzonu łatwo mieszał się z podłożami oraz ulegał równomiernemu rozproszeniu nie tworząc agregatów.
• W przypadku maści typu zawiesina z octanem hydrokortyzonu nie było konieczności dłuższego wstępnego rozcierania substancji w moździerzu.
• Na podstawie przeprowadzonej analizy trwałości można wnioskować, że sporządzone preparaty dermatologiczne charakteryzowały się stabilnością fizykochemiczną podczas 30 dni przechowywania w temperaturze 25°C±2°C.

Piśmiennictwo:

1. Sulzberger MB, Witten VH. The effect of topically applied compound F in selected dermatoses. J Invest Dermatol. 1952;19(2):101-102.
2. Jaworek AK, Wojas-Pelc A. Znaczenie miejscowych glikokortykosteroidów we współczesnym lecznictwie dermatologicznym. Część 1. Farm Współcz. 2017;10:91-99.
3. Kaszuba A, Pastuszka M, Kaszuba A. Miejscowe glikokortykosteroidy w leczeniu chorób skóry – zalecane standardy postępowania. Forum Med Rodz. 2009;3(5):347-358.
4. Jachowicz R. Receptura apteczna. Warszawa: PZWL; 2021.
5. Sierpniowska O. Glikokortykosteroidy stosowane miejscowo w codziennej praktyce aptecznej. Aptekarz Polski. 2010;44/22.
6. Hagen TA, Flynn GL. Permeation of hydrocortisone and hydrocortisone 21-alkyl esters through silicone rubber membranes – relationship to regular solution solubility behavior. J. Membr Sc. 1987;30:47-65.
7. Fini A, Bergamante V, Ceschel GC, et al. Control of transdermal permeation of hydrocortisone acetate from hydrophilic and lipophilic formulations. AAPS Pharm Sci Tech. 2008;9(3):762-768.
8. DrugBank Online: https://go.drugbank.com/
9. Trissel L.A. Trissel’s stability of compounded formulations. 5th ed.Washington: American Pharmacists Association; 2021.
10. Farmakopea Polska XII, Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Warszawa; 2020.
11. Sznitowska M. Farmacja stosowana. Technologia postaci leku. Warwszawa: PZWL; 2017.
12. Kaliszan R, Sznitowska M. Biofarmacja. Wrocław: Urban & Partner; 2021.