Pierwsze publikacje dotyczące koronawirusów zdolnych do wywoływania schorzeń u ludzi pochodzą sprzed 50-ciu lat. Do tamtego czasu znane były jedynie koronawirusy wywołujące różne schorzenia u zwierząt, zarówno dziko żyjących jak i tych hodowlanych (ssaków, m.in. kotów, bydła, trzody chlewnej i ptactwa).
Koronawirusy należą do podrodziny Coronavirinae, z rodziny Coronaviridae, rząd Nidovirales. Biorąc pod uwagę cechy genetyczne wyróżniamy cztery rodzaje korona wirusów: alfa, beta, delta i gamma. Wirusy zakażające ludzi należą do grup alfa i beta.
Koronawirusy są wirusami RNA o pojedynczej, helikalnej nici, posiadające osłonkę, która w obrazie mikroskopu elektronowego posiada dookoła pierścień małych wypustek (z łaciny Corona to wieniec, korona). Są one jednymi z większych RNA wirusów, długość genomu dochodzi do 30 000 nukleotydów.
W 1962 roku wyizolowano po raz pierwszy ludzki koronawirus, od dziecka z objawami infekcji dróg oddechowych. Dokonano tego przez tak zwaną hodowlę narządową na bazie materiału biologicznego pochodzącego z tchawicy. W latach sześćdziesiątych ubiegłego wieku wyizolowano i opisano dwa ludzkie wirusy określane jako HCoV-229E i HCoV-OC34. W tym czasie wykonano badania in vivo na zdrowych ochotnikach, zakażając ich powyższymi patogenami, dzięki czemu uzyskano kliniczny obraz infekcji.
We wszystkich przypadkach wystąpił nieżyt błony śluzowej nosa, a w niektórych także nieżyt błony śluzowej gardła, krtani i tchawicy objawiający się kaszlem. Objawy kliniczne trwały około tygodnia. Dotyczyło to oczywiście osób z ujemnym wywiadem klinicznym i epidemiologicznym, pod względem występowania innych, zwłaszcza przewlekłych schorzeń [1]. Okazało się, że głównie u dzieci, osób starszych czy osób o upośledzonej odporności (z różnych powodów), infekcja samoistna może powodować cięższy przebieg kliniczny, w postaci zapalenia krtani, oskrzeli i płuc. Przez około 40 lat powyższe wirusy były uważane za niegroźne patogeny.
Wirus SARS-CoV
Na początku XXI wieku, w listopadzie 2002 roku świat obiegła wiadomość o groźnej chorobie, która pojawiła się w Chinach, w prowincji Guangdong. Cechowała się wysoką dynamiką w zakresie przyrostów liczby zachorowań i zgonów. Jeden chory potrafił zakazić do kilkudziesięciu osób. Choroba „przekroczyła” granice Chin, gdy jeden z zainfekowanych lekarzy udał się w podróż do Hong Kongu. Czynnikiem etiologicznym był koranawirus beta (wirus SARS-CoV). Powodował on zespół ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej (Severe Acute Respiratory Syndrome). Początkowe objawy choroby przypominały grypę lub infekcje grypopodobne i występowały w różnej konfiguracji, wspólnym objawem dla wszystkich zakażonych była temperatura około 38 stopni Celsjusza. W 20% przypadków rozwijały się mniej lub bardziej nasilone objawy niewydolności oddechowej, wymagające często zastosowania wentylacji mechanicznej. Wirus rozprzestrzenił się do około 40 krajów, stwierdzono ponad 8000 przypadków zakażeń i zanotowano około 800 zgonów. Po 8 miesiącach epidemii nastąpiła całkowite zwalczenie choroby i eliminacja wirusa z powodu sezonowości zakażenia (zakażenia były wywoływane zimą i wczesną wiosną) albo skutecznej izolacji chorych, zanim doszło do najbardziej zakaźnej fazy choroby.
Pacjenci rozwijali objawy zakażenia już po 3 dniach, natomiast najbardziej zakaźna faza pojawiała się około 10 dnia od zakażenia, czyli pacjenci z symptomami ze strony dróg oddechowych byli hospitalizowani i izolowani od otoczenia, zanim wchodzili w fazę największej zakaźności. [1] W tym okresie nie znane były żadne leki o specyficznym działaniu przeciwwirusowym. Patomechanizm wywoływania objawów chorobowych polegał na przeniesieniu wirusa drogą kropelkową do dróg oddechowych, gdzie dochodziło do zainfekowania nabłonka migawkowego górnych dróg oddechowych. W okresie 2-10 dni dochodziło do uszkodzenia pęcherzyków płucnych ze złuszczaniem się pneumocytów oraz nagromadzeniem się komórek zapalnych, co powodowało obrzęk płuc, zmiany zapalne i ostrą niewydolność oddechową.
Wszystkie badania przeprowadzone w trakcie epidemii, jak i później wykazały, że do pierwszych zakażeń doszło na rynku hurtowym wśród handlarzy żywymi zwierzętami. Początkowo sądzono, że rezerwuarem wirusa były łaskuny i jenoty, których mięso jest używane w kuchni chińskiej, jednak słaba zdolność wirusa zwierzęcego do zmian genetycznych, jak i rzadkie występowanie wirusa u tych zwierząt sugerowały, że rezerwuarem może być inny gatunek. Okazało się, że bezpośrednim rezerwuarem mogą być nietoperze. Wirusy izolowane od tych zwierząt były prawie identyczne genetycznie z wirusem ludzkim SARS-CoV oraz w warunkach laboratoryjnych potrafiły infekować komórki ludzkie. Jenoty i łaskuny były jedynie ogniwem pośrednim w procesie transmisji wirusa od zwierząt do ludzi. [2] Badania reterospektywne przechowywanych surowic od ludzi wykazały obecność specyficznych przeciwciał skierowanych przeciwko wirusowi SARS-CoV, które pojawiły się wcześniej, niż nastąpił początek epidemii SARS. Dopiero w 2002 roku doszło do takiej adaptacji wirusa do komórek ludzkich, która polegała na zwiększeniu powinowactwa do receptorów i zwiększeniu możliwości replikacyjnych wirusa.[1]
Po okresie epidemii SARS wyizolowano od ludzi dwa następne korona wirusy: HCoV-NL63 (alfakoronawirus ) oraz HCoV-HKU1 (betakoronawirus). Oba wirusy – podobnie jak pozostałe – powodowały infekcje górnych dróg oddechowych, a w niektórych przypadkach u osób predysponowanych (małe dzieci, osoby starsze, z obniżoną odpornością) infekcje dolnych dróg oddechowych, włącznie z zapaleniem płuc. U dzieci obserwowano podgłośniowe zapalenie krtani (zwane czasami pseudokrupem).
Wirus MERS-CoV
W 2012 roku w Arabii Saudyjskiej wyizolowano od pacjenta kolejnego, pochodzącego od zwierząt korona wirusa. Wywoływał on podobnie jak w przypadku SARS, objawy zakażenia dróg oddechowych, w skrajnych przypadkach kończących się zgonem z powodu niewydolności oddechowej. Biorąc pod uwagę wirusa SARS, tym razem również potwierdzono, że pierwotnym rezerwuarem są nietoperze. Wirus MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus) jednak powodował znacznie większą śmiertelność wynoszącą około 35%, ale żeby doszło do skutecznej transmisji wirusa pomiędzy ludźmi wymagany był długotrwały i bezpośredni kontakt.
Tym razem okazało się, że do transmisji międzygatunkowej dochodziło od wielbłądów jednogarbnych, u których stwierdzono specyficzne, neutralizujące przeciwciała. W latach 2012 – 2014 stwierdzono około 900 zachorowań, z czego około 300 przypadków zakończyło się zgonem. [2] W zakażeniach MERS-CoV stosowano leki przeciwwirusowe zatwierdzone do stosowania w innych zakażeniach wirusowych np. HIV, takie jak interferon, lopinawir i rytmonawir.
W związku z pojawianiem się nowych zwierzęcych koronawirusów zdolnych do pokonania bariery międzygatunkowej i zdolnością ich do wywoływania groźnych dla życia schorzeń, dokonano analizy in vitro grupy istniejących leków, stosowanych w różnych chorobach, pod względem aktywności wobec wirusa MERS-CoV. Takimi lekami okazały się być m.in. chlorochina, chloropromazyna, loperamid oraz lopinawir. Niektóre z substancji czynnych wykazywały aktywność przeciwwirusową już przy niskim stężeniu. [1] Należy wspomnieć, że pomimo zarejestrowania tych leków do stosowania w określonych jednostkach chorobowych, zastosowanie ich „off label” będzie wymagało pogłębionych badań in vivo oraz badań klinicznych.
Wirus 2019-nCoV
W grudniu 2019 roku w chińskiej prowincji Hubei, w mieście Wuhan zanotowano pierwsze, o nieznanej etiologii, przypadki infekcji dróg oddechowych, włącznie z zapaleniem płuc prowadzącym do niewydolności oddechowej kończącej się zgonem. Grupę zakażonych osób identyfikowano z handlem żywymi zwierzętami na miejscowym targu.
Mając doświadczenie wynikające z epidemii SARS z 2002 roku, Chińskie Centrum Zapobiegania i Kontroli Chorób powołało 31 grudnia specjalny zespół naukowców i lekarzy do przeprowadzenia w trybie natychmiastowym dochodzenia o charakterze epidemiologicznym, w celu wykrycia patogenu powodującego chorobę. Dokonano wyizolowania z próbek pobranych od zakażonych w Wuhan osób potencjalnych patogenów.
Próbki kontrolne pobrano od hospitalizowanych w szpitalach w Pekinie pacjentów z zapaleniem płuc. Po ekstrakcji kwasów nukleinowych z pobranych próbek, poddano je analizie za pomocą specyficznych testów diagnostycznych i technik molekularnych. [3] Kompleksowe dochodzenie epidemiologiczne wykluczyło dotychczas zidentyfikowane koronawirusy SARS i MERS, wirusy grypy ludzkiej i ptasiej, a także inne wirusy mające powinowactwo do dróg oddechowych. 7 stycznia ogłoszono, że zachorowania powoduje nowy wirus z grupy beta koronawirusów nazwany 2019-nCoV (novel coronavirus), a pięć dni później przedstawiono zsekwencjonowany genom.
Grupa badaczy prospektywnie zanalizowała zebrane dane od 41 pacjentów, z potwierdzonym laboratoryjnie zakażeniem wirusem 2019-nCoV. Dane i informacje uzyskano z elektronicznych rejestrów medycznych zgodnie ze standardami WHO. Część informacji uzyskano również bezpośrednio od pacjentów i ich rodzin. Większość z obserwowanych 41 pacjentów była płci męskiej (73%), mniej niż połowa z nich (32%) miało inne schorzenia przewlekłe: cukrzycę (20%), nadciśnienie (15%) i choroby serca (15%). Średnia wieku wynosiła 49 lat. Wspólnymi objawami u tych pacjentów była gorączka (98%), kaszel (76%), bóle mięśniowe i osłabienie (44%). Rzadziej występującymi objawami były: odkrztuszanie plwociny (28%), ból głowy (8%), krwioplucie (5%) oraz biegunka (3%). Duszność pojawiła się u 55% przypadków, a 26% pacjentów miało lymfopenię w obrazie krwi. Wszyscy pacjenci rozwinęli zapalenie płuc potwierdzone tomografią komputerową. Powikłaniami były ostra niewydolność oddechowa (29%), ostra niewydolność serca (12%), wtórne zakażenia (10 %). 32% pacjentów wymagało podłączenia do respiratora, a 15% zmarło. [4]
W związku z dużą dynamiką zachorowań i wysoką śmiertelnością, władze większości krajów świata postanowiły przedsięwziąć szczególne środki bezpieczeństwa, takie jak wstrzymanie połączeń komunikacyjnych z Chinami, kontrola ciepłoty ciała u osób przebywających z Azji, wywiad epidemiologiczny u osób podejrzewanych o kontakt z osobami zakażonymi czy wprowadzenie reżimów sanitarnych.
Zalecenia higieniczne w profilaktyce przeciwwirusowej są standardowe i dotyczą higieny osobistej, unikania kontaktu z osobami potencjalnie chorymi, zwierzętami w rejonach epidemicznych oraz właściwego termicznego przygotowywania posiłków. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że koronawirusy oraz wirusy należące do innych grup, które występują na powierzchniach szklanych, ceramicznych, teflonowych, PCV (smartfony, tablety, klawiatury laptopów i komputerów stacjonarnych!) mogą zachowywać zdolność do zakażania nawet przez 4 – 5 dni. Większość stosowanych w medycynie środków dezynfekcyjnych jest skuteczne wobec koronawirusów patogennych dla ludzi.
Na początku lutego władze medyczne w Tajlandii oznajmiły o ustąpieniu objawów chorobowych u ciężko chorego 70-letniego pacjenta, zakażonego wirusem 2019-nCoV, po zastosowaniu kombinacji 3 leków przeciwwirusowych lopinawiru z rytonawirem (stosowanych w zakażeniu HIV) i oseltamiviru (leku stosowanego w profilaktyce grypy).
Na dzień zamknięcia tekstu na świecie zostało potwierdzonych ponad 20 tysięcy przypadków zachorowań i blisko 500 zgonów. Na dzień 5 lutego w Polsce nie potwierdzono żadnego przypadku zakażenia wirusem 2019-nCoV.
mgr farm. Jarosław Mateuszuk
Okręgowa Izba Aptekarska w Białymstoku
Piśmiennictwo:
- Pyrć K. Ludzkie koronawirusy. Postępy nauk medycznych 2015; XXVIII (48): 48-53,
- Abramczuk E., Pancer K., Gut W., Litwińska B. Niepandemiczne koronawirusy człowieka – charakterystyka i diagnostyka. Post. Mikrobiol. 2017; 56 (2): 205-213,
- Na Z., Dingyu Zh., Wenling W. i wsp. A novel coronavirus fro patients with pneumonia in China, 2019. The New England Journal of Medicine 2020;
- Chaolin H., Yeming W., Xingwang Li. I wsp. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet 2020;
