W ostatnich latach zwiększa się częstość zakażeń powodowanych przez grzyby drożdżopodobne z rodzaju Cryptococcus, określanych jako kryptokokozy. Kryptokoki występują powszechnie w środowisku, zwłaszcza w odchodach gołębich. Do zakażenia dochodzi drogą wziewną lub bezpośrednio przez przewód pokarmowy bądź uszkodzoną skórę. Szczególnie narażone na infekcje są osoby z obniżoną sprawnością układu immunologicznego. Drobnoustroje posiadają liczne czynniki zjadliwości, spośród których najważniejsza jest otoczka liposacharydowa o właściwościach antyfagocytarnych chroniąca komórki przed układem odpornościowym. Szczególnie niebezpieczne są kryptokokozy płuc oraz opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu.
U osób predysponowanych w 15% prowadzą do śmierci. Leczenie jest bardzo trudne w związku z naturalną opornością rodzaju Cryptococcus na echinokandyny, toksyczność antymikotyków oraz interakcje lekowe. Podstawą terapii pierwszego rzutu jest zastosowanie kombinacji skojarzonej amfoterycyny B i flucytozyny, zaś w leczeniu podtrzymującym zalecane są azole. Jednak, ze względu na niewielki wybór leków przeciwgrzybiczych w walce z kryptokokami, poszukiwane są nowe grupy antymikotyków o aktywności ukierunkowanej na te drobnoustroje.
Czynniki etiologiczne choroby
Za kryptokokozę (torulozę lub drożdżycę europejską) odpowiadają dwa najbardziej istotne klinicznie gatunki z rodzaju Cryptococcus, mianowicie: Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gatti. Pierwszy, szczególnie patogenny, zasiedla obecnie każdy kontynent. Z kolei, C. gatti występuje głównie w klimacie tropikalnym i subtropikalnym. Gatunki inne niż wymienione (np. C. laurentii czy C. albidus) rzadziej są chorobotwórcze dla człowieka. C. neoformans występuje powszechnie w środowisku, a największe jego skupiska odnotowuje się w odchodach ptactwa domowego: gołębi i kur, zwłaszcza w starych i opuszczonych budynkach gospodarskich. Można go znaleźć w zbutwiałym drewnie, glebie, nawozach, kurzu, a także w owocach czy krowim mleku. Czasami jest izolowany ze skóry oraz kału osób zdrowych [1, 2, 3].
Czytaj także: Raport: 19 grzybów patogennych zagrażających zdrowiu publicznemu
Czynniki predysponujące do zakażeń
W przypadku sprawnego układu immunologicznego rzadko dochodzi do poważnego zachorowania. Jeżeli już do niego dojdzie, zwykle ma przebieg bezobjawowy lub łagodny, a infekcja ustępuje samoistnie. Kryptokokoza może mieć jednak poważne konsekwencje u osób szczególnie predysponowanych. Głównie chorują na nią osoby z obniżoną odpornością, tj. zakażone wirusem HIV, chorzy na AIDS, białaczkę, chłoniaka, hipogammaglobulinemię, toczeń rumieniowaty, cukrzycę, nowotwory, pacjenci w stanie immunosupresji, stosujący przewlekle antybiotyki szeroko-spektralne, kortykosteroidy czy cytostatyki. U takich chorych grzyby mogą powodować najgroźniejszą postać zakażenia – drożdżycę płuc bądź zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu. Kryptokokoza ośrodkowego układu nerwowego jest uznawana za chorobę wskaźnikową, pozwalającą na rozpoznanie pełnoobjawowego AIDS i wywołuje śmierć nawet 15% chorych [4, 5, 6, 7, 8].
Drogi zakażenia
Do zakażenia dochodzi najczęściej drogą wziewną na skutek wdychania zanieczyszczonego drożdżakami powietrza bądź bezpośrednio przez przewód pokarmowy lub uszkodzoną skórę [1, 2, 3]. Drogi oddechowe człowieka są zazwyczaj pierwszym miejscem kolonizacji Cryptococcus spp. Drożdżaki mogą atakować płuca i ośrodkowy układ nerwowy, a także przewód pokarmowy, inne narządy, skórę oraz tkankę podskórną.
U osób ze zdrowym układem immunologicznym niszczone są przez pierwszą linię obrony pod postacią granulocytów i makrofagów płucnych. Jednak, w dużej mierze C. neoformans są oporne na ich działanie ze względu na obecność polisacharydowej otoczki. Wykazują też zdolność do zabijania makrofagów oraz wykorzystywania ich do migracji przez barierę krew-mózg pod postacią „konia trojańskiego”. Dzięki tym mechanizmom dochodzi do rozprzestrzeniania się drożdżaków w organizmie. Przy obniżonej odporności grzyby znacznie łatwiej namnażają się w płucach i wraz z krwią przedostają się do centralnego układu nerwowego bądź innych narządów [9, 10, 11].
Czytaj także: Surowce recepturowe o działaniu przeciwgrzybiczym
Czynniki zjadliwości
Kryptokoki, w warunkach wzrostu tworzą charakterystyczne strzępki lub pseudostrzępki i rozmnażają się głównie bezpłciowo na drodze pączkowania z wytworzeniem blastospor. Wykazują szereg mechanizmów adaptacyjnych i zdolność do produkcji licznych czynników wirulencji. Jednym z nich jest otoczka polisacharydowa, która chroni je przed niekorzystnymi warunkami środowiskowymi oraz zapobiega fagocytozie przez układ odpornościowy człowieka [4, 14, 15]. Ponadto, różnice antygenowe w otoczce oraz w sekwencji zasad DNA pozwalają na wyodrębnienie kilku serotypów i podtypów molekularnych C. neoformans, cechujących się nieco odmienną patogennością i wrażliwością na stosowane leczenie [5, 9].
Otoczka polisacharydowa grzybów o właściwościach antyfagocytarnych, zbudowana z glukuronoksylomannanu (GXM) oraz galaktoksylomannanu (GalXM), chroni również komórki przed wysychaniem, bierze udział w tworzeniu biofilmu i działa hamująco na reaktywne formy tlenu. Niektóre jej elementy ułatwiają łączenie się z komórkami pęcherzykowymi gospodarza i sprzyjają rozprzestrzenianiu patogenu w organizmie [12, 13, 14].
Kryptokoki posiadają także zdolność do wydzielania melaniny, która odkłada się w ścianie komórkowej grzyba i chroni go przed niszczącym działaniem wolnych rodników uwalnianych przez komórki fagocytujące. Ponadto, drożdżaki wytwarzają liczne enzymy, m.in. fosfolipazę (ułatwia im adhezję), ureazę (pobudza przechodzenie przez barierę krew-mózg) czy proteinazy (niszczą białka, np. immunoglobuliny, czynniki dopełniacza czy kolagen i elastynę), skutecznie broniąc się przed układem odpornościowym gospodarza [4, 16].
Czytaj także: Terapia lekami przeciwgrzybiczymi
Patogeneza i objawy choroby
W przebiegu kryptokokozy grzyb lokalizuje się w pęcherzykach płucnych oraz naczyniach włosowatych, które je oplatają i upośledza czynność płuc. W efekcie może prowadzić do tzw. ostrej niewydolności oddechowej bezwzględnie zagrażającej życiu człowieka. W obrazie RTG obecne są liczne zmiany gruźliczo-podobne, guzki i nacieki, a zajęcie płuc przez patogen wynosi 10-55% [11].
Zdecydowanie kluczowym momentem patogenezy jest przekroczenie bariery mózgowej poprzez krążenie obwodowe. C. neoformans zajmuje miąższ mózgowy, wywołując kryptokokozę opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, gdzie prowadzi do ich zapalenia, tworzenia guzków grzybiczych, ropni oraz wzrostu ciśnienia śródczaszkowego [5, 10, 4, 6, 7, 8].
Zależnie od stanu odporności organizmu choroba może mieć odmienny przebieg, a jej objawy wyrażają się w różny sposób jako bezobjawowa infekcja, grzybica narządowa, głęboka lub powierzchniowa. Objawy rozwijają się zazwyczaj w przeciągu kilku tygodni. Na początku pojawia się: podwyższona temperatura, złe samopoczucie, apatia, zaburzenia koncentracji, bóle głowy, nudności bądź kaszel. W późniejszym czasie objawy są bardziej nasilone i należą do nich: wymioty, zaburzenia czuciowo-ruchowe, problemy z chodzeniem, objawy oponowe, symptomy uciskowe, porażenie nerwów czaszkowych, oczopląs, niedowidzenie, a także śpiączka. Jeśli w tym momencie grzybica nie zostanie prawidłowo rozpoznana i nie będzie podjęte leczenie, pacjentowi grozi śmierć [5, 10, 4, 6, 7, 8].
Kryptokokoza objawia się także w postaci zmian skórnych, które mogą przypominać gruźlicę, raka skóry czy zakażenie innymi patogenami. Może też obejmować przewód pokarmowy bądź węzły chłonne oraz inne narządy [5].
Rozpoznanie zakażenia
Diagnostyka kryptokokozy odbywa się w warunkach szpitalnych. W przypadku podejrzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych istotna jest szybka diagnoza ze względu na wysoką śmiertelność pacjentów. Aby rozpoznać czynnik etiologiczny należy pobrać materiał do badania mikrobiologicznego, którym może być: plwocina, mocz, krew czy płyn mózgowo-rdzeniowy. Diagnostyka wykorzystuje metody mikroskopowe, hodowlane, serologiczne i molekularne [17, 2, 18].
Leczenie kryptokokoz
Dobór odpowiedniej terapii kryptokokozy jest ograniczony ze względu na naturalną oporność C. neoformans na echinokandyny, toksyczność antymikotyków i interakcje lekowe. Ponadto, u pacjentów z AIDS oraz chorych z obniżoną odpornością niezwykle ważna jest możliwie bezpieczna terapia z niskim ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Dodatkowo, leczenie powinno odbywać się w warunkach szpitalnych, gdzie istnieje możliwość dożylnego podawania antybiotyków [19].
Jednym z podstawowych leków przeciwgrzybiczych stosowanych w eliminacji kryptokoków jest amfoterycyna B z grupy polienów. Wykorzystywana jest w terapii ciężkich zakażeń. Jest jednak nierozpuszczalna w wodzie i charakteryzuje się nieznaczną dyfuzją do płynu mózgowo-rdzeniowego, a jej działanie osiągane jest przy stężeniach toksycznych dla nerek. Z tego powodu aplikowana jest liposomalna forma antymikotyku lub kompleks amfoterycyny B z lipidami, które lepiej penetrują przez barierę krew-mózg i pozwalają na uzyskanie korzystnego poziomu leku we krwi przy ograniczeniu nefrotoksyczności [20, 21].
Kolejną klasą leków stosowanych w tych zakażeniach są analogi pirymidyny, których przedstawicielem jest 5-fluorocytozyna (flucytozyna). Charakteryzuje się ona korzystnymi parametrami farmakokinetycznymi ze względu na dobrą penetrację do płynu mózgowo-rdzeniowego [20, 22]. Istotną aktywność w stosunku do infekcji kryptokokowych wykazują także leki azolowe, głównie flukonazol, itrakonazol, pozakonazol, rawukonazol czy worykonazol. Jednak, ze względu na postępującą oporność grzybów na azole, ogranicza się ich stosowanie [5, 22, 23]. P
odstawą leczenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu lub ciężkiej kryptokokozy płuc jest długotrwałe dożylne podawanie antymikotyków (około 6 tygodni). Później terapię kontynuuje się drogą doustną. Jako leczenie pierwszego rzutu stosuje się kombinację amfoterycyny B i flucytozyny, zaś w terapii podtrzymującej podawany jest flukonazol. Skojarzenie obu preparatów daje efekt synergii i przynosi lepsze rezultaty. Pozwala obniżyć dawkę amofotercyny B, a tym samym ograniczyć jej toksyczność przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka nawrotu choroby [20, 22]. Ze względu na niewielki dobór terapii przeciwgrzybiczej w walce z kryptokokami, poszukiwane są nowe grupy substancji o aktywności ukierunkowanej na te drobnoustroje.
Piśmiennictwo:
[1] Thompson GR, Wiederhold NP, Fothergill AW, Vallor AC, Wickes BL, Patterson TF. Antifungal susceptibilities among different serotypes of Cryptococcus gattii and Cryptococcus neoformans. Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53 (1): 309-311.
[2] Sidrim JJ, Costa AK, Cordeiro RA, Brilhante RS, Moura FE, Castelo-Branco DS, Neto MP, Rocha MF. Molecular methods for the diagnosis and characterization of Cryptococcus: a review. Can J Microbiol. 2010; 56 (6): 445-458.
[3] Prakash A, Randhawa HS, Khan ZU, Ahmad S, Hagen F, Meis JF, Chowdhary A. Environmental distribution of Cryptococcus species and some other yeast-like fungi in India. Mycoses. 2018; 61 (5): 305-313.
[4] Alspaugh JA. Virulence mechanisms and Cryptococcus neoformans pathogenesis. Fungal Genet Biol. 2015; 78: 55-58.
[5] Maziarz EK, Perfect JR. Cryptococcosis. Infect Dis Clin North Am. 2016; 30 (1): 179-206.
[6] Rodrigues ML, Alviano CS, Travassos LR. Pathogenicity of Cryptococcus neoformans: virulence factors and immunological mechanisms. Microbes Infect. 1999; 1 (4): 293-301.
[7] Eisenman HC, Casadevall A, McClelland EE. New insights on the pathogenesis of invasive Cryptococcus neoformans infection. Curr Infect Dis Rep. 2007; 9 (6): 457-464.
[8] Lahiri S, Maji S, Manjunath N, Bahubali VH, Chandrashekar N. Trends of CNS Cryptococcosis during Pre- and Post-HIV era: A 38 years’ retrospective cohort analysis from south India. J Mycol Med. 2023; 33 (2): 101358.
[9] Alvarez M, Casadevall A. Phagosome extrusion and host-cell survival after Cryptococcus neoformans phagocytosis by macrophages. Curr Biol. 2006; 16 (21): 2161-2165.
[10] Woo YH, Martinez LR. Cryptococcus neoformans-astrocyte interactions: effect on fungal blood brain barrier disruption, brain invasion, and meningitis progression. Crit Rev Microbiol. 2021; 47 (2): 206-223.
[11] Strickland AB, Shi M. Mechanisms of fungal dissemination. Cell Mol Life Sci. 2021; 78 (7): 3219-3238.
[12] Coelho C, Bocca AL, Casadevall A. The tools for virulence of Cryptococcus neoformans. Adv Appl Microbiol. 2014; 87: 1-41.
[13] Ma H, May RC. Virulence in Cryptococcus species. Adv Appl Microbiol. 2009; 67: 131-190.
[14] McFadden D, Zaragoza O, Casadevall A. The capsular dynamics of Cryptococcus neoformans. Trends Microbiol. 2006; 14 (11): 497-505.
[15] Virella G. Mikrobiologia i choroby zakaźne. Mikrobiologia i choroby zakaźne. Wrocław: Wyd. Med. Urban & Partner, 2000; 371-374, 387-388.
[16] Cox GM, Mukherjee J, Cole GT, Casadevall A, Perfect JR. Urease as a virulence factor in experimental cryptococcosis. Infect Immun. 2000; 68 (2): 443-448.
[17] May RC, Stone NR, Wiesner DL, Bicanic T, Nielsen K. Cryptococcus: from environmental saprophyte to global pathogen. Nat Rev Microbiol. 2016; 14 (2): 106-117.
[18] Perfect JR, Bicanic T. Cryptococcosis diagnosis and treatment: What do we know now. Fungal Genet Biol. 2015; 78: 49-54.
[19] Henao-Martínez AF, Chastain DB, Franco-Paredes C. Treatment of cryptococcosis in non-HIV immunocompromised patients. Curr Opin Infect Dis. 2018; 31 (4): 278-285.
[20] Gullo FP, Rossi SA, Sardi Jde C, Teodoro VL, Mendes-Giannini MJ, Fusco-Almeida AM. Cryptococcosis: epidemiology, fungal resistance, and new alternatives for treatment. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013; 32 (11): 1377-1391.
[21] Zhao Y, Ye L, Zhao F, Zhang L, Lu Z, Chu T, Wang S, Liu Z, Sun Y, Chen M, Liao G, Ding C, Xu Y, Liao W, Wang L. Cryptococcus neoformans, a global threat to human health. Infect Dis Poverty. 2023; 12 (1): 20.
[22] Grit Ackermann, red. wyd. pol. Małgorzata Bulanda, Antybiotyki i środki przeciwgrzybicze. Substancje – obrazy chorobowe – leczenie. MedPharm, Wrocław 2010, 206-211, 224-232, 368.
[23] Quiles-Melero I, García-Rodríguez J. Antifúngicos de uso sistémico. Rev Iberoam Micol. 2021; 38 (2): 42-46.
