can vasotec cause weight gain nizoral shampoo side effects children insurance times events yasmin pill for sale natural alternative to nexium medication neurontin generic release date buy female viagra 10 cheap rx glasses canada doxycycline online pharmacy shipped to canada protonix coupons wyeth differin xp medication best price benicar hct lotrisone overnight view topic author overnight erection packs 10 cialis viagra side effects now acai liquid concentrate fertomid order by phone sibutramine buy online 15mg trazodone manufacturer in india what does maxalt have in it acheter glucophage pas cher buyers of gyne-lotrimin canada bula bactrim 200mg 40mg how much does ventolin cost without insurance generic doxycycline dogs is viagra otc or prescription can take viagra sertraline buy keflex cheap online lotensin india best drugstore face powder for dry skin prazosin from usa pharmacy aciclovir on line purchase protonix over the couter zyvox online usa can provera be purchased over the counter ordering levitra viagra pharmacy is cialis off patent in canada cymbalta reviews weight loss travel insurance skiing levaquin by mail attorneys drug prometrium tablets 150 mg mail order generic geriforte syrup purinethol lawsuit generic aspirin vs bayer aspirin minipress maximum dosage canadian family medicine board exam is lesofat safe and effective viagra in california ventolin recommended dosage buy singulair 5mg buy cipro online from canada ordering keftab here in canada can buy compazine online after accutane neurontin online no prescription best anxiety medication for social anxiety maxaman pharmacy prices list generic metformin usa pharmacy buy ortho tri cyclen paypal what is venlor pills used for cream buy accutane online tri levlen generic apo-minocycline 100 mg minocycline hcl buy viagra boots without generic drugs from india medicines ceftin generic canada buy fluoxetine xr without prescription generic ditropan xl canada overnight pharmacy cod buy lasix online what is testosterone therapy for adhd pharmacy reviews is there a drug comparative to levothroid generic purinethol for sale on line topical spironolactone s5 cream uk where to buy viagra over the counter australia generic protonix uk where to buy haridra ointment how long do phenergan suppositories take to work what is asacol 400 mg online buy ampicillin needed cheap furosemide shortage why buy hydrea boots stilnox online order permethrin cream 5 boots cheap actos usa online canadian pharmacy plendil where can i buy crestor sales 2003 the online drugstore hyaluronic acid rxlist cordarone drug vermox 100mg tabletki crestor 10 mg tablet buy eulexin quick buy mircette boots pharmacy quanto costa il feldene fast canada nizagara accutane pills results advair diskus discounted ditropan doctors online acquistare finax in italia lopressor spain alberterol online no persciption missed zyprexa dose buy lisinopril 5mg brafix lawsuit canada tadacip 20 india rabeprazole domperidone where can i purchase amitryptline legally altace drug store online digoxin rxlist buy augmentin pills in the us elavil bonus pills aleve dose for children what is effexor xr generic buy tofranil mg generic zaditor for sale on line us online pharmacy no prescription arjuna cost of generic valtrex genuine viagra tablets yasmin sale del mercado difference between propecia and finpecia azathioprine and 6-mercaptopurine side effects avalide tablets from buy cost of prevacid 30 mg generic tenormin overnite shipping what does vytorin cost keppra xr from canada where can i buy levothroid in canada pharmacy buy drugs tamoxifen shuddha guggulu shopping acquistare ranitidine in italia buy prinivil cheap buy viagra soft in uk non prescription viagra alternative generic dipyridamole buy canada what is pilex pills used for buy floxin online cheap diclofenac sodium tablets india buy dilantin with no rx wellbutrin sr pills drugstore buy cymbalta xr without prescription bayer 2006 form 20-f can i get pregnant while on fluoxetine diamox shelf life maximum risperdal dose where to buy propecia uk forum feldene 10 mg tablets flomax dosage prostatitis rx pharmacy no prescription needed can you buy lopid online micardis spain over counter rhinocort online cheap buy artane online amazon purchase citalopram uk buy duetact 30 4 what is the maximum dose for prilosec zyprexa paypal can you snort etodolac 400 mg endep 20 mg zithromax z-pak prices what is speman revatio over the counter se puede comprar xenical sin receta en espa“a mexican pyridium zithromax uses and side effects what is flovent hfa 110 mg cscs motrin purchase project cheap hyzaar buy online venlor discount voucher normal dose of zestril get female cialis las vegas is there a drug comparative to amaryl buy viagra online uk paypal buy mestinon buy generic evecare online otc sale of chloramphenicol comprar citalopram en argentina side effects of avodart in men pharmacy mexico lipitor aldactone 25 mg tablet post cycle therapy feldene no prescription promethazine with codeine cough syrup is levothroid and levothyroxine the same thing chlamydia symptoms in men eyes augmentin over the counter canada pharmacy online canada ships to usa cialis sublingual new zealand to buy prescription deltasone online generic premarin in usa pyridium in the uk albuterol cycle log zyrtec pills keflex no prescription reviews pyrantel pamoate mebendazole or albendazole estrace without a prescription zanaflex uk how can i get keppra for free generic estrace safe pravachol no prescription compare prices doxycycline acne worse before gets better buy olanzapine 200 buy lexapro xr without prescription buy over the counter cardura online cialis soft next day delivery cialis overnight pharmacy doxycycline cheapest generic proventil buy canada bupropion medication treatment asacol hd generic snovitra super power online usa no prescription cheapest place to buy sominex does low dose amitriptyline cause weight gain best site get isoptin ranitidine online coupon code kamagra gold ships from india compazine dose oral purchase atomoxetine irbesartan and hydrochlorothiazide side effects overnight pharmacy no rx needed canadian pharmacy online prednisolone is generic valtrex effective buy discount cialis online indian generics online calan periactin more drug_side_effects allegra drugs buy eldepryl with e check high blood pressure medication for diabetics how long do side effects of zoloft withdrawal last buy painkillers no prescription order betnovate cheap venta de viagra sin receta en concepcion elocon mail order india how much does accutane cost in australia is there a shortage of tenormin yasmin alibhai-brown independent buy brand advair diskus next day order unisom pill best place to buy renagel purchase citrate generic tamoxifen pharmacies isotretinoin buy accutane acheter viagra pfizer pas cher next choice generic plan b side effects buy canada no prescription for prograf actoplus met generic version type diabetes cheap alli 85 tachipirina 1000 e coumadin herbal viagra tablets uk lisinopril generic price lithium usa sale abana pills what is actos medication for omifin 50 mg dosis carafate ordering online pharmacy prednisone dosepak instructions promethazine theoclate wiki minomycin online ordering depo provera cost with insurance synthroid drug class what is albuterol sulfate buy ditropan 5 norco sight 2 se 12 getting endep in australia acheter aricept difference between propecia finasteride can you still buy accutane brafix uk brand name value pharmaceuticals canada viagra dosage rxlist differin cream in canada securetabsonline review nizagara 100 acivir pills woldwide shipping is there a generic viagra in the usa what is the trade name for aspirin buy dipyridamole with paypal arimidex australia cheap venlor india cipralex withdrawal symptoms duration where to buy kytril ointment promethazine hydrochloride maximum dosage clonidine oral tablet 0.1 mg information ampicillin resistance definition zovirax for genital herpes uk where to buy flying mounts alliance both order nexium from canada facebook search by age feldene piroxicam uses buy tamoxifen australia generic pills for vpxl medicine flomax information colospa 100mg cheep xenical on line in the mexico what is toradol used for in pregnancy order brand viagra cheap omnicef medicine side effects generic name for dapoxetine ashwagandha legal in england prescription drug grifulvin v depakote 50mg tablets prednisone 20 mg for dogs tadalafil uk buy can order aciphex online buy tetracycline pills online genuine himcocid best price what is the correct dosage of forzest sticky content london research grade viagra plus safe place order zyrtec where can you buy levitra aciclovir order real viagra prices aqua bandstand plunge neck dress ordering lotrisone here in canada tablets like viagra for women buy clomid online with paypal where to buy levitra with amex northwest pharmacy canada pharmacists purchase fluoxetine legal to buy cafergot calan shopping what does desyrel look like jogos do friv 1000 jogos elocon cream 0.1 over counter liv 52 online in usa asthma attack what types of flomax are there cost of singulair 10 mg tablet v-gel coupon code where to buy midamor in canada safely cheapest haldol mircette coupons buy cyproheptadine online no prescription trazodone to buy in the usa without a prescription cialis sales 2011 eli erection packs 2 for discount prozac fluoxetine medicine cialis sublingual delivery alli michelle simpson wikipedia how to get serevent in australia cheap stromectol existe algun tipo de viagra para la mujer flexidol meloxicam 15 mg para que sirve flagyl substitute silagra results forum generic phexin us national socialist movement arizona zestril where can i buy it is it illegal to order generic brafix ditropan prescription drug lamictal hong kong prescription buy cheap zyvox iv administration staxyn 10 mg side effects can buy geriforte online how much does zyban cost in canada can i buy diflucan online generic hydromorphone 2mg side effects where to buy acai berry fruit in singapore evista online usa prednisone side effects men kytril usa cvs prices comprar diovan portugal zovirax ships from india purchasing beconase aq online azithromycin dosage cats chlamydia buy toradol im online atacand online kaufen colospa spain can you buy tadapox without a script buy online order accutane mg craigslist usa los angeles imitrex online no prescription dragon power herbal viagra will generic avodart available order carvedilol canada aleve purchase in canada no prescription canadian pharmacy erection packs 11 drugs buy prevacid boots norvasc online usa where do people celebrate purim azathioprine eczema doxycycline hyclate dose cats buy actos 15mg synthroid mexico companies only lov cost amoxil how long does it take for doxycycline to clear acne elimite overseas buy paypal cheap kamagra can i get nolvadex in australia can you get high off citalopram hbr 20 mg buy serevent hong kong effects diskus cialis jelly over the couter celebrex cheap price comprar hyaluronic acid en argentina research grade dutas skelaxin prices at costco tadalafil 20 cipla benzac shortage flomax maximum dosage find the cheapest alli best price bactrim to purchase without a prescription tamoxifen purchase nolvadex walgreens allegra prices atorlip-5 prices cvs non generic nitroglycerin ň?Ťcefixime 400 mg best price for actos metocarbamol paracetamol para que sirve is cymbalta available in uk is prilosec over the counter in canada amoxil dosage for infants generic levlen no prescription purchase generic urispas where ralista master of pharmacy online course allegra over the counter uk viagra comprar pela internet buy levitra in the us medicine coreg cr 40mg comprar tadapox original canadian pharmacy aristocort buyers of fincar canada precio del viagra generico en mexico can you buy haldol over the counter lowest priced tadacip western drug keftab where to buy cheap generic venlor precio alli 84 capsulas antibiotics and the pill period how to take feldene mg dosage of ranitidine for babies cost of synthroid vs generic ordering cialis super active kaufen viagra furosemide pills online in the uk what does phenergan tablet look like cost of tamoxifen canada buy celebrex new zealand online periactin cheap india pharmacy which uk site to buy bactroban where do i buy doxazosin phenergan delivery prescription overnight best viagra pill cutter hong kong buy claritin online cheap lexapro 20 mg is cytotec legal in malaysia nhs propecia finasteride overseas pharmacy no prescription retino-a cream 0,05 doxycycline dosage how to get kids to take augmentin buy unisom pills in the canada buy accutane with mastercard buy cardura paypal very cheap xalatan dr. edward b. armington ceo of canadian health&care mall champix price in ireland what is valtrex 1gm buy cymbalta pills in the canada order antabuse disulfiram online buyers of doxazosin canada free ed medications samples zithromax z-pak shelf life cheap neurontin india billig clonidine online kaufen there generic cardizem 360 entocort without script buy levitra professional from india robaxin on the internet where to coumadin nizagara where to order best site get femcare zyban tablets price geriforte buy canada lipitor 80 mg generic price alcohol and beta blockers metoprolol buy exelon with visa buy vytorin 50 nitrofurantoin monohydrate macrocrystals 100 mg how to order coreg online seroflo tablets for purchase online strattera overnight delivery buspar buy online us sales zyvox mg cardura without prescription miami mexico online prescription prilosec us pharmacy online crestor what does tetracycline cure to buy allopurinol in uk citalopram coming off advice singulair for sale online discount canadian pharmacy erythromycin cost of plavix in india nizoral mail order india www.gazeta kosovarja.info Purchase adalat 3 pharmacy buy zanaflex mg online for buy actos mexico pharmacy depakote online bestellen low advair diskus asthma proscar tablets hair detrol reviews liposafe for sale ayurslim with paypal payment lowest priced lipothin sale voltaren how long does it take for strattera to work in kids buy albenza fast shipping patient reviews on paxil generic name of terramycin ointment can you buy cefadroxil online cheap pamelor can you order zyrtec safe place cheapest cialis online without rx doxazosin weight gain overnight generic amitriptyline online cod purchasing actonel online side effects of oral hyaluronic acid supplements clomid no prescription compare prices generic stromectol cost ventolin prices at costco alli dosage directions canadian ceftin online pharmacy approved zenegra where to purchase purchasing accutane online uk meclizine in the uk now how much does diflucan cost at publix zyvox 1200 mg drug 1 guy 1 jar video download cipro uk pharmacy prescription lamisil cost canadian pharmacy no rx elavil online india singulair price flagyl er buy canada albendazole online coupon code calan 10 mg side effects from synthroid medication discount abilify otc propecia prices cvs femara canada com buspar reviews 2013 efectos secundarios de la prednisona 20 mg purchase peractin weight gain buy cheap biaxin online buy mevacor online acheter orlistat france overnight pharmacy view topic bentyl without non persciption cialis jelly torsemide drugs online purchases phenergan comprar better than probalan over the counter valtrex equivalent remeron tablets side effects order z pack online no prescription western drug cialis professional tetracycline resistance e coli side efects of atorvastin 10 mg elocon in usa viagra cialis trial pack online cialis jelly side effects uk baby clomid ovulation calculator check out is percocet available in the uk dulcolax tablets 5mg dosage buy zaditor can you order himplasia order erythromycin mg prescription sale ventolin haldol injection reviews use of fluoxetine medicine buying plavix from canada the purple pharmacy yuma lotrisone india buy vasodilan uk medstore online discount code manor pharmacy football hydrochlorothiazide bonus pills probalan sale click here pharmacy buy pain meds from mexico buy generic glucotrol xl what is the medicine risperdal used for how much aspirin can you take daily buy hong kong dilantin online prescription postcode search wordpress olanzapine lawsuit settlements plendil delivery express viagra delivery himalaya brahmi reviews diarex uk online acne medicine accutane side effects glucophage cost walmart ultra low dose prilosec list of tesco stores selling v-gel non generic calan erection packs 1 discount midamor tablets online aciclovir discount drugs zovirax hyzaar sublingual dosage buy prevacid online us no prescription blopress ships from india keflex generic side effects diamox medicine altitude sickness withdrawal from seroquel effects morning after pill nhs effectiveness toradol online with out prescription skin cream betnovate tegretol retard side effects buy flagyl 500mg no prescription how much does cialis cost at rite aid canadian online pharmacy for yasmin prandin 40mg micardis without a prescription cara makan pil perancang yasmin 1 guy 1 jar for iphone trental online usa how much is viagra sublingual tablets purchase evecare online best pharmacy in nogales mexico zyprexa discontinued allopurinol tablets 40mg doxycycline dose for dogs buy alphagan pills lipitor price without insurance coversyl 2mg vidal prednisone spain over counter liv practitioner remuneration order what does citalopram buy cefadroxil next day antabuse tablets uses comprar vpxl portugal feldene generic for epivir-hbv from usa pharmacy buy abana online no prescription us glucophage cost without insurance do i need a prescription for abana can i order glycomet no prescription in the usa is generic requip effective safe brand advair diskus buy phenergan 50mg tablets rhinocort aqua side effects children can buy v-gel online obat nexium esomeprazole 20 mg where can i get benadryl for my dog minocycline and other medications how to take atenolol tablets kann man viagra in holland rezeptfrei kaufen sumycin buy online compare prices aceon acai costco suprax by mail order what is crestor tablets for topamax tablets for sale remeron prices walgreens free coupon for cleocin gel buying brand advair diskus in manchester long term side effects of chloramphenicol can order procardia canada cost of zetia at walmart free or low cost sarafem acquistare prilosec in italia pharmacy mexico buy tinidazole 100 cardizem cd open capsules can you buy tretinoin cream over the counter order cialis over night genuine imuran best price low cost finpecia where can i get some lozol buy stilnox 1st rx pharmacy statesville nc buy bactroban online no prescription united states cheap elocon uk pan american lithium corp news plavix 100mg cheep buy cialis on line acheter pas cher nymphomax buy ephedraxin fast shipping diclofenaco 50mg cinfa rxdrugstore prilosec prescription assistance program finasteride dosage steroids how long does it take for carafate to take effect suppliers of prednisone in us generic avapro for sale on line the online drugstore biaxin health canada aricept what is desyrel tablets nexium is used for what purpose kamagra online mastercard top drug sales keflex cephalexin capsules bp 100 mg viagra jelly buy roxithromycin paypal i want to pay some medrol purchase cialis soft in australia alli prescription cephalexin dose for dogs uti cialis from canada cheap dutas no prescription compare prices best treatment for erectile dysfunction in india pharmacist stealing viagra where to get erythromycin pct buy isoniazid online usa cheap prograf free delivery lowest price sinemet amoxil cheap us pharmacy are paxil and zoloft similar how to take aristocort mg buy lariam online from usa no prescription endep order medications without a prescription motilium generic synthroid name brand buy avapro without rx the national socialist movement denver carafate user reviews retino-a cream 0,025 online coupon code generic fluoxetine by mail minoxidil lotion hair loss why is there a shortage of doxycycline atarax over the counter blog sedation where to buy ginseng in wisconsin cheap cholestoplex free delivery levitra commercial song rimadyl for dogs cost acai berry discount code trial erection packs 2 overnight pharmacy zofran medication guide metformin buy online uk lamictal lawsuit canada orlistat sale philippines diclofenac 100mg cheap order trazodone pill keflex antibiotic cephalexin medication is aldactone available in uk lozol purchase in canada no prescription what is the side effect of penegra tab where do i buy live chickens lotensin next day where to buy cheap generic ampicillin aciclovir generico comprimido clomid company india where can i buy chloroquine tablets cheap genuine cymbalta online dipyridamole online meds minocycline cost comparison can you buy cialis at walgreens purchase silagra in canada current price prednisolone buy procardia no prescription fast delivery ordering acticin usa plavix without prescription miami claravis and alcohol consumption best pharmacy to order tadapox side effects of flagyl and cipro better than ortho tri-cyclen real pharmacy rx trial erection packs proventil inhaler online no prescription fincar medication side effects genuine voltaren best price what are diltiazem tablets used for purchase cheap lamisil online order cialis sublingual online with visa protonix sold over counter what is prilosec pills used for cheap abilify india zofran by mail order purchase viagra plus how to use ditropan coreg annual sales blood pressure viagra professional medicine children sildenafil citrate india products mylan-minocycline uses lozol without prescription pills what is aciclovir used for rosuvastatin pill shortage seroflo online forum 25mcg wellbutrin vs celexa weight gain buy alli online india pharmacy ciprobay 500 propranolol pill shortage buy trental pills furosemide shoppers drug mart costco pharmacy keftab price mevacor generico italiano where to buy acai berry pills in ireland 100 mg evista can you get cialis over the counter xenical by roche. buy it can you get high off of ventolin hfa qsymia cost with insurance generic pletal how much is female cialis tablets antivert from mexico side effects lipitor wiki genuine beconase aq best price cheap minocycline 50 mg is it illegal to order drugs online from canada buy alli online uk fat mental side effects of accutane where to get alligator meat in orlando voltaren recommended dosage zithromax 100 mg sachet desyrel without a script prescription atacand prescription only costco pharmacy viagra plus price order exelon 3 mg drug prices prednisone systemic side effects of xalatan effexor xr coupons canada generic canada drug laws history lexapro dose buy premarin 100 where to buy live caterpillars in singapore generic mircette uk paypal buy lincocin pills how much money is spent on illegal drugs in the usa buy cephalosporins online insurance jobs board order generic lisinopril what is cymbalta used for yahoo answers flomax shipping no prescription what is omnicef drugs what is tegretol medication used for buy prandin 5 micardis by mail order sinequan overnight pharmacy ventolin syrup for cough nexium prescription cost coversyl 5mg alcohol renagel sales 2010 albendazole with paypal payment over the counter lithium orotate lozol without prescription buy diclofenac tablets online phenergan during labor and delivery metoclopramide reviews and dosage proventil tablets us online asthma triggers and causes safe neurontin no precription avalide pharmacy online how does accutane work after treatment antibiotic cipro shelf life citalopram tablets usp buy ceftin in usa albendazole dosage recommended side effects of long term use of diamox xanax yellow bar street price buy wellbutrin online usa low cost effexor xr inderal to buy from europe depo-medrol order can you buy hoodia in ireland cymbalta for sale australia how much will generic cymbalta cost hyaluronic acid tablets side effects australia drug store brand viagra on line in the uk order doxycycline online no prescription vibramycin finax finasteride india order advairhfa without prescription generic antivert cost mometasone furoate ointment 0.1 uses midamor online price levitra offer finasteride 5 mg prices finast sale amitriptyline sleeping tablet zantac limited india long time side effects alli levlen inactive pills where to buy estrogen online online generic triamterene suppliers of diabecon in us buy provigil visa pharmacy has best price motrin cozaar generic april 2010 hyaluronic acid injection brands in india yasmin shop net buy coreg boots pharmacy what does coumadin do for afib order hytrin online canada ventolin buy ireland hoodia shop net proventil generic name claritin cheap uk phenamax for sale australia buy dutas online pharmacy rumalaya forte mg price maxifort zimax 50mg directions viagra super active australia pharmacy reviews on dutas to buy astelin nasal spray canadian generic etodolac for sale on line cheap revia 40 mg antabuse sold over counter kamagra same day delivery london buy cheap paxil no prescription cipla medpro south africa company profile antivert discount voucher retin a micro .1 canada what is gastric parietal cells buy misoprostol online us can you buy viagra at cvs endep lawsuit canada esomeprazole magnesium dihydrate patent luvox and alcohol forum generic skelaxin picture purchase generic lipothin retino-a cream 0,05 over counter how much does glucophage cost without insurance buying cefixime from canada no prescription prescription plendil wellbutrin xl prices usa can i cut cialis tablet in half where can i buy effexor online without a prescription where malegra fxt clomiphene 50mg doctor cheapest accutane in the uk can you buy nexium in ireland buy nexium online pet medications no prescription online trazodone tablets prescribed what is finasteride made of buy imitrex online professional no prescription canadian cheapest generic levitra overnight delivery cash cheap singulair amaryl 20mg tab cytoxan with american express best minipress prices what class of drugs is trileptal how to use aricept what is female viagra used for discount canadian pharmacy retin-a 0,05 how to use dry ginseng root tenormin 100 effetti collaterali ranitidine 150 mg tablet picture can i get chlamydia while on doxycycline coumadin alcohol questions levitra super active sale online pill discount renagel 800 mg film tablet i want to pay some femara retin a micro gel buy stromectol pills para que es el amantadina best site to buy retino-a cream 0,05 is mail order neurontin safe levitra professional cost canadian how much is wellbutrin without insurance my grifulvin v coupons coumadin 5 mg 28 tablet yan etkileri retin a gel 0.01 buy tenormin online price is premarin still made from horse urine “Álesund lufthavn vigra.no brand advair diskus 100mg cheap cytotec pills drugstore order nitroglycerin pill my keppra coupons how long for lansoprazole to take effect accutane vs. laser treatment for acne indocin not generic licensed pharmacy ampicillin innopran xl next day buy penegra inhaler canada caverta 100 mg ranbaxy norvasc medicine children what is dutasteride and tamsulosin reviews on brahmin bags where to get cealis near harrisburg procardia not generic does viagra work when you remember lyrics drunk levitra plus prescriptions can order prograf canada alli tablets next day delivery alternative to viagra over the counter acheter pas cher lexapro priligy paypal coumadin sublingual dosage zoloft rxlist side effects aspirin uk online can i make actoplus met coumadin 3mg tablet cutting cialis tablets half online pharmacy uk augmentin reliable viagra sites blopress for purchase floxin bonus pills atrovent inhaler dosage can i make purinethol atrovent nasal spray generic can i get anacin cozaar online ordering cheap accutane 4 mg herpes outbreak valtrex dosage western drug cialis soft wellbutrin experiences erowid buy glucotrol xl discount buy meds from mexico online what is the best natural medicine for back pain buy betamethasone 0.1 online pharmacy uk lamictal what is citalopram hydrobromide 40 mg retin-a ge dosage too high what does kytril fluoxetine 20mg to 40mg where to get floxin diovan hct generic albuterol inhaler purchase online cheap cleocin dosage of doxycycline hyclate for acne ventolin salbutamol inhalers post cycle therapy bactroban how to get prilosec propranolol wzf 40 mg tabletki protonix reviews acid reflux buy amlodipine 0.625mg purchase unisom lowest price generic tinidazole overnite shipping average healthy male heart rate atarax medicine dosage online sale of wellbutrin 100 mg trazodone overdose a good web page to buy alesse with no script lithium 40mg buy etodolac online no prescription usa uk pharmacies online that sell levitra prograf medication order clomid from europe orlistat prescription uk vente de elavil au quebec where to buy strattera without a prescription toradol dose frequency amaryl online shipping ordering zyrtec benemid online cheap fml forte drug class where to buy keppra online paxil online legally colchicine with american express femcare canada overnight delivery carafate medication cats buy suhagra paypal accepted norvasc annual sales 2010 mail order meds from mexico unisom sleepgels max dose quiero comprar citalopram very cheap augmentin costco photo shop online detrol dosage info what is lamisil drugs diflucan over the counter buy does lipitor come in generic form buy meds no prescription online advair side effects tremors online pharmacy in new zealand high dose baclofen alcoholism can buy nolvadex online what is periactin tablets used for what is viagra soft tabs procardia by mail can you buy zebeta discount bisoprolol there not generic viagra liv 52 to buy in england generic from sinemet rite aid pharmacy near me levitra plus phone orders medrol tablets 150 mg buy propecia no prescription usa azithromycin side effects how long they last best weight loss pills 2012 australia generic lipitor sale ranitidine online order lloyds pharmacy online patient record evecare discount code can you get pregnant on provera pills generic zebeta ordering zebeta here in canada cheap bactroban cream no prescription can you buy xbox live gold membership online remeron low dose birth control vasodilan for dogs buy imitrex injection shelf life buy genuine tamoxifen uk can i order yasmin online metronidazole 500mg and alcohol canadian prescription drugs seniors ginseng contraindications medications champix side effects wikipedia why has plendil been discontinued floxin medication overnight delivery buy cleocin gel pills beconase aq now co uk long term side effects of bupropion sr metformin combination insulin indian pharmacy buy cheap trandate gasex without prescription what does calcium hydroxide react with to produce calcium carbonate flagyl 400mg pre“şo cipro pill canadian generic naprosyn overnite shipping cheap clonidine online keflex order canada what is toradol made of diovan drug in uk pharmacy acheter livre electronique fnac buying atrovent in manchester discount card for singulair order decadron cheap how to buy ventolin in london comprar chloroquine online furosemide for daily use canada what drug category is zyvox celexa online uk breakouts after taking accutane cheap sustiva free delivery comprar xenical online barato viagra canada review prednisolone overseas levitra professional now where to buy gyne-lotrimin gabapentin 300 mg price express scripts buys value rx price of cialis at walmart pharmacy rumalaya liniment pharmacy order finpecia bonus pills order accutane uk generic what symptoms does lamictal treat viagra vendors buy maxaman online india zofran tablets from buy aciphex mg price cost of keppra in canada uk version of yasmin buy asacol online india how to order silagra online buy flagyl online uk when will generic singulair be available allpills shop claritin paypal furosemide for her congestive heart failure medrol online non prescription buy generic aciclovir dosis adulto beat way to order plendil doxycycline maximum dosage for acne generic name for nizoral cream healthy diet 25 year old male atarax uk sale novartis tegretol prolonged release doxazosin pas cher italie worldwide pharmacy vytorin northwest pharmacy canada side effects of taking thyroxine sodium tablets anxiety medication buspar can you get albenza over the counter motilium side effects lactation lozol pas cher over counter levlen we will rock you lyrics ray meds online drug store chloramphenicol 40mg medicine actos generic buy generic zyloprim online side effects flagyl 500 mg diclofenaco sodico 75mg inyectable tenormin tab. 50 mg best place to buy finpexia signs of chlamydia on women lipitor over the counter medicine purchasing venlor online what are the side effects of flovent in children what is mircette generic for indian pharmacy voveran generic benicar safe cheap nimotop buy online recommended dosage for atacand viagra drugs for sale pearl chemist london plavix online purchase zithromax overseas phenergan cough medicine indian generics online urispas midamor pas cher free or low cost cozaar buy erexor mexican pharmacies buy hydrocodone online cheap no prescription can i take 1000 mg of aspirin buy retin-a 0,05 boots discount prices buy alli online where methotrexate injected robaxin prescription assistance zoloft dosage levels bye pariet what is januvia for diabetes fluoxetine 40 mg side effects prescription mobic 30 mg is generic ginette-35 available in usa flomax usa sale cheapest drug voltaren is 1000 mg of motrin too much metformin discounts quiero comprar capoten actonel with american express cheap zebeta 40 mg for long time sex tablet caverta australia online overnight delivery buy floxin generic drug for benicar buy fincar in india online how to take azithromycin 250mg dosage levitra compared to cialis compared to viagra generic neurontin cipralex reviews 2010 buy real viagra canada over counter medicine like prednisone cardura drug schedule cheap genuine dulcolax online buy zestril 80 mg online forzest in the uk lithium cheap uk order haldol rx zyloprim shoppers drug mart doxycycline hyclate dosage sinus infection seroflo online pharmacy uk why has acticin been discontinued trazo done days to get out of system zyvox in croatia original pulmicort online purchase amoxil online no prescription tretinoin cream uk dramamine 100 purchase benzac pills carafate rxlist zebeta online coupon code zyloprim online usa bromocriptine dosage gyno fertility drugs women nhs skelaxin side effects cheap non prescription colored contact lenses for dark eyes birth control pills cialis professional what is claritin d 24 hour used for pharmacy rx solutions tampa fl buspar tablets 40mg ethionamide tablets from buy can i buy doxycycline over the counter in thailand adverse side effects of prednisone naproxen uk onde comprar medicamento revia the new order alliance drugstore eurax pill shop discount code where to buy procardia ointment target minoxidil reviews online pharmacy uk florinef my celebrex coupons use azithromycin tablets ip low price strattera uk methotrexate mg order colospa pharmacy prices list brand omnicef for sale shallaki not generic accutane usa today cialis super active online coupon code levothroid order by phone pharmacies in amantadine without get sinemet toronto what is azithromycin used for zithromax astelin without script cod order sinemet phone orders nexium reviews buy amaryl pills reglan 10 mg for dogs comprar femcare original levitra pills online in the india best erectile dysfunction pills for diabetes zithromax to buy can get cipro over counter where can i buy cozaar mg best price zestoretic cialis over counter philippines where to buy cheap generic cialis viagra dosage and usage side effects of skelaxin tablets clomid clomiphene citrate men cefadroxil without a script american allies in africa what is the correct dosage of cleocin gel zyloprim express canada mexico free shipping buy hyzaar generic zofran not working finax discount voucher kamagra uk supplier dilantin woldwide shipping fincar legal in england cyproheptadine appetite stimulant children prednisone for asthmatic cats ditropan comprar avodart price costco what drug category is carbozyne calcium carbonate prices cvs clomiphene citrate 50 mg cheap allinclusive holidays to tenerife resorts noroxin mist canada ordering lipothin order danazol medication by mail cheapest place to buy promethazine bactrim dose pediatric suspension zenegra online order new alliance party cult seroquel xr 300 mg sleep uk pharmacies online that sell prednisone what is vantin tablets cost of generic yasmin without insurance retin a for acne scars cialis lowest price canada naprosyn refills low buy medication coreg mg what is anastrozole 1 mg used for what is amlodipine 10 mg used for lipothin precio mexico what is actos medicine pioglitazone buying lipothin using paypal zovirax generico italiano cymbalta side effects user reviews elavil us companies only better than alavert allegra prescription assistance programs prozac and weight loss in women glipimepiride without prescription what is the medication synthroid used for buy plavix online no prescription us suprax 400 mg for uti legal buy eulexin online canada where is the arava buy tamoxifen citrate online drugs is there a generic drug for vytorin xenical diet capsule discount trental mg combien coute cialis quebec lantus optiset pen instructions what does accutane do to your brain cost of femara for infertility i pill betapace website buy tetracycline hydrochloride ortho tri-cyclen usa sale dose of lexapro for ocd ponstel side effects tamoxifen online in usa mail order anafranil over the counter prevacid shortage tablets for increasing sex power amitriptyline alcohol overdose buy zenegra paypal accepted cheap oxytrol buy online canadian pharmacy finpecia side effects of long term use of allegra florinef mg buy purchase zyvox where can i buy alli pills buying clomid online canada como comprar plavix nizagara vs viagra singulair generic for valsartan hydrochlorothiazide rxlist periactin for dogs appetite prednisone tablets for sale meclizine from india how long does it take for cozaar to take effect fluoxetine comments buy generic ginette-35 online benemid uk brand name best place to order vpxl in us how to buy viagra in canada yahoo order viagra jelly from pharmacy cheap indocin online zovirax cost what is lopressor dosage arava usa cvs prices fast betnovate deleviery where can i get siberian ginseng torsemide price india feldene tablets american procardia online fucidin purchase ordering finpecia what does lasix do to the body soviclor aciclovir best place buy kamagra gold pct how to use vermox 500mg floxin ear drops cost deltasone medicine online non prescription femara diflucan echeck generic celexa alli 60mg 120 capsules beta blockers online pharmacy pills free viagra how to buy viagra online in the uk buy kamagra without a script comprar sarafem portugal buy cozaar australia dangers of stopping blood pressure medication depakote 250 mg bula levitra plus australia price buy hyaluronic acid boots pharmacy mhra banned drugs in india propecia order online no prescription side effect of keppra medication canada buy zyprexa without prescription vantin 200 mg tablets buy aldactone online india no prescription aleve d cost buy bupron sr for daily use where to buy moduretic buy triamterene patch mexico victoza where can i order estrace lipothin in the uk celebrex 100 mg 20 kaps“Œl generic for actoplus met 20 850 where to purchase indocin tofranil lawsuit settlements canadian-pharmacy brand name levlen online amaryl drug facts what does coumadin 5 mg look like order generic viagra sublingual seroquel buy online uk online apotheke preisvergleich voltaren 100 mg viagra reviews red black capsule viagra anafranil dose for depression valtrex dose for herpes buy lioresal for daily use compazine sale online pharmacies with out prescription most reliable place to buy periactin online risperdal maximum daily dose where to buy prometrium online reglan without prescription who can prescribe clomid in australia is there a drug comparative to mobic buy cardizem cd 180 protonix on line in the usa where to get acai berry in malaysia lithium medication classification sustiva coupon code order proscar 120 mg can buy atrovent online buying prednisone without precision lithium online bestellen where can i get maxalt cheap para que se usa mobicox himalaya mentat uses cytotec philippines where to buy propranolol coupon code lopressor dose conversion order levitra discounts what is celebrex medication washington low income housing alliance executive director coalition propranolol 20 mg street value can you buy nizoral online canadian shuddha guggulu in india buy bactroban ointment taking 2 alli pills once what does zyrtec syrup do cheap aldactone india fluoxetine 20 mg alcohol where can i get diflucan online buy cheap purchase nexium 20mg tablet cheap viagra check pilex in italia furosemide 12.5 mg price canadian pharmacy prilosec what is betoptic pills used for can you buy lopressor blood pressure cholesterol valtrex non perscription countries clomid for women with pcos best pharmacy to order strattera can you order capoten is generic micronase effective benzac mail order india how to buy minipress viagra professional drug schedule what are the side effects of benadryl allergy ultratabs is there a drug comparative to acticin buy quibron-t paypal bactroban buy requip generic lamisil online terbinafine estrotab 2mg cost of generic protonix wellbutrin usage benemid online in usa real viagra cheap online flonase nasal spray pediatric dose difference viagra levitra cialis how to take maxalt 10 mg ashwagandha extract daily dose canadian viagra legal voltaren without a prescription from us purchase retin-a 0,025 pills cam you order promethazine canadian drug market order zithromax diovan legal in england cabaser cabergoline side effects buy cheap kamagra uk jelly long time side effects duetact is viagra over the counter in france acheter maxalto purchase abilify 15mg prescription imitrex injection cheap imiquimod side effects treatment evecare 100mg buy generic lexapro usa bactrim roche bula paroxetine drugstore reglan uk buy famciclovir famvir cost comprar benadryl original very cheap dulcolax sinemet canada head office cheap midamor 100 mg tadalafil 5mg crestor mail order india buy carafate without rx buy zebeta in singapore buyers of bentyl canada most reliable place to buy floxin online azithromycin dosage information cheap nexium pills best ed drug for performance anxiety generic name for lopid discount fosamax mg buy dramamine in usa buy colospa new zealand online que precio tienen las pastillas redustat mycelex-g perth australia cheap propecia online uk cialis trial pack levitra pharmacy canada and noroxin nootropil 800 tablets buying nolvadex comprar anacin pela internet buying zetia in manchester online pharmacy no prescription needed rumalaya reputable canadian distributors rocaltrol medicine children lowest priced compazine does medicare cover viagra prescriptions tramadol side effects headache generic diflucan price buy cleocin paypal accepted no prescription luvox cheap gasex pills prescription cod lopressor ivp max daily dose of provera long term side effects of zaditor cytotec from usa prednisone side effects in children hyper ordering cialis soft tabs effects of drinking codeine cough syrup capoten india mg actos medication for diabetes order astelin 120 mg scoria incorporation india viagra avodart uk price what does atarax do drug malegra fxt coupons order cialis super active from india without prescription safe place order hoodia liquid tenormin review what does a trazodone high feel like endep weight gain side effects research grade zyrtec birth control pills tricor lithium phone orders buy alligators baby drug premarin to purchase without a prescription nimotop women buy buy online requip generic alli walmart coupon xenical pharmacy mail order very cheap benicar

18.12.2014.
Aptekarz Polski
Start.
Aktualności
Opieka farmaceutyczna
Wszechnica
Manuał aptekarski
W aptece
Lex Apothecariorum
Edukacja
Farmacja na świecie
Rynek leków
Panorama samorządu
Biblioteka
Historia farmacji
Muzealny kalejdoskop
PharmaExpert
Nowe rejestracje
Świat w pigułce
Chwila oddechu
Sport to zdrowie
Galeria
Przegląd prasy
Warto wiedzieć
Rozmowy Redakcji
Listy do Redakcji
Forum wydarzeń
Z uniwersytetu
Numer 99/77 online
Menu witryny
Wydawnictwo NIA
Zamów Aptekarza






mapa strony: Start. arrow Wszechnica arrow 12.2011 - "Podstawowe parametry farmakologiczne, a drogi podania leku."


 


12.2011 - "Podstawowe parametry farmakologiczne, a drogi podania leku." Drukuj Email

grudzień 2011, nr 64/42 online

PODSTAWOWE PARAMETRY FARMAKOLOGICZNE,

A DROGI PODANIA LEKU

    W ulotkach informacyjnych leków często znajdujemy wartości jego parametrów farmakokinetycznych, takie jak wartość biologicznego okresu półtrwania, biodostępność, szybkość eliminacji czy stopień wiązania z białkami krwi. Dane te obrazują rozmiar i czas działania leku w organizmie, a także pozwalają ustalić indywidualnie dawkę dla pacjenta. Farmakokinetyka zajmuje się matematycznym opisem losów leku w organizmie i jest ściśle związana z formą leku oraz drogą jego podania. Lek po dostaniu się do organizmu ulega procesom takim jak uwalnianie, wchłanianie,  dystrybucja,  metabolizm i wydalanie, które determinują moment wystąpienia efektu farmakologicznego. Substancja lecznicza po uwolnieniu z postaci leku ulega wchłonięciu do krwi, przenikając poprzez błony lipidowe na zasadzie transportu biernego, aktywnego, konwekcyjnego, ułatwionego, przez pary jonowe lub pinocytozę.

   Leki podane doustnie i w niektórych przypadkach podane doodbytniczo, przechodzą przez wątrobę, gdzie w obecności enzymów mogą ulec metabolizmowi w procesie pierwszego przejścia. Leki podlegające w dużym stopniu metabolizmowi pierwszego przejścia mogą być w dużym procencie inaktywowane po podaniu doustnym, np. triazotan glicerolu, lidokaina, co oznacza, że mogą nie uzyskać stężeń terapeutycznych we krwi. 

   Lek dostawszy się do krwi wiąże się w sposób odwracalny z białkami, lecz właściwe działanie farmakologiczne może wywierać tylko wolna, niezwiązana część leku. Z krwi lek przechodzi przez kolejne błony biologiczne do innych płynów ustrojowych (limfa, woda pozakomórkowa) i tkanek, czyli następuje jego rozmieszczenie w organizmie (dystrybucja). Dystrybucja jest procesem odwracalnym, to znaczy, że lek obecny w krwi jest stale w równowadze z innymi płynami ustrojowymi, stąd zmiany stężenia leku we krwi mogą być wskaźnikiem zmian stężenia leku w innych tkankach. Z tkanek lek przechodzi z powrotem do krwi i jest wydalany albo w postaci niezmienionej przez nerki, ślinę lub mleko, albo ulega metabolizmowi w wątrobie. Metabolity są usuwane wraz z niezmienionym lekiem i innymi produktami przemiany materii. 

   Wymienione procesy można opisać przy pomocy parametrów farmakokinetycznych na podstawie oznaczonych doświadczalnie stężeń leku we krwi i moczu, co wymaga przyjęcia odpowiedniego modelu. W farmakokinetyce model taki stanowi układ kompartmentów oddzielonych od siebie błonami, przez które lek i/lub jego metabolity mogą przechodzić z mierzalną szybkością. Poszczególne kompartmenty tworzy zespół tkanek bądź narządów w którym występuje jednorodne stężenie substancji czynnej. W organizmie można wyróżnić kompartment centralny (krew i dobrze unaczynione narządy) i tkankowy. Wyróżnia się modele jedno-, dwu-  lub wielokompartmentowe oraz farmakokinetykę bezmodelową. 

   W farmakokinetyce rozróżnia się dwie drogi podania: dożylną i pozanaczyniową. Lek podany dożylnie przedostaje się do krwi i szybko rozmieszcza w tkankach. Przez pobieranie kolejnych próbek krwi można oznaczyć szybkość eliminacji leku w czasie. W farmakokinetyce liniowej zmiany takie zachodzą według krzywej wykładniczej, co oznacza, że w danym czasie określona ilość leku jest eliminowana w jednostce czasu. Proces, który zależy od zmian stężenia w czasie, nazywa się reakcją pierwszego rzędu i jest typowy dla  większości leków. Jeżeli natomiast układy enzymatyczne odpowiedzialne za metabolizm ulegną nasyceniu, to kinetyka eliminacji zmienia się do zerowego rzędu, tj. eliminacja zachodzi przy stałej szybkości i nie podlega wpływowi zwiększonego stężenia leku (np. etanol, fenytoina). Mając linearyzację wykresu można obliczyć podstawowe parametry farmakokinetyczne jak: stała szybkości eliminacji, biologiczny okres półtrwania, objętość dystrybucji, pole pod krzywą zależności stężenia od czasu, dostępność biologiczną w podaniu pozanaczyniowym, maksymalne stężenie leku, stałą szybkości absorpcji. 

   Objętość dystrybucji to hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której po równomiernym rozmieszczeniu lek miałby stężenie takie jak w osoczu krwi. Jeżeli objętość dystrybucji dorosłego człowieka wynosi do 5 litrów, to zakłada się, że dystrybucja leku jest ograniczona wyłącznie do układu krążenia, do 15 L wskazuje na rozmieszczenie leku w płynie zewnątrzkomórkowym, a powyżej 15 L wskazują na rozmieszczenie leku w całej przestrzeni wodnej organizmu i pewnych tkankach. Objętość dystrybucji ulega zmianom w stanach patologicznych wywołanych schorzeniem nerek, wątroby, układu krążenia.

   Biologiczny okres półtrwania leku to czas, w którym stężenie leku we krwi zmniejszy się do połowy po uprzednim równomiernym rozmieszczeniu leku w ustroju. Biologiczny okres półtrwania można określić jako bardzo krótki (do 1 h) ma lidokaina, krótki (od 1 do 4 h) ma kwas acetylosalicylowy, a średni (4-10 h) efedryna. Długi (10-24 h) biologiczny okres półtrwania ma chlordiazepoksyd, zaś bardzo długi - powyżej 24 h - digoksyna. Biologiczny okres półtrwania jest wielkością niezależną od dawki.

   Stała szybkości eliminacji jest ilością leku, która jest eliminowana w jednostce czasu. Na wartość stałej eliminacji i biologicznego okresu półtrwania wpływają: płeć, rasa, wiek, stany chorobowe, równoczesne podanie innych leków. 

   Klirens leku jest to objętość krwi lub osocza oczyszczonego z leku w jednostce czasu. Klirens jest sumą poszczególnych wartości klirensu metabolicznego i nerkowego. Klirens może służyć jako wskaźnik eliminacji leku przez wątrobę lub nerki oraz do określenia schematu dawkowania. W leczeniu dąży się do utrzymania stałego stężenia terapeutycznego leku w osoczu w określonym czasie. Stałe stężenie uzyskuje się, gdy szybkość przedostawania się leku do krążenia równoważy szybkość eliminacji. 

   Dostępność biologiczna określa proporcję między ilością podanego leku, a ilością leku przedostającego się do układu krążenia. Biodostępność wynosząca 100% występuje po podaniu dożylnym.

   Kluczowym czynnikiem wpływającym na biodostępność leku, ze względu na wielkość resorpcji jest droga podania. Najczęściej stosowanym sposobem podania leków jest droga doustna. Jednak jest nie jest ona odpowiednia dla leków, które są rozkładane przez kwas lub enzymy obecne w przewodzie pokarmowym (np. insulina, benzylopenicylina). Błona śluzowa jamy ustnej dzięki dobremu ukrwieniu jest dobrym miejscem resorpcji, jednak ograniczonym ze względu na małą powierzchnię. Drogą tą można podawać substancje czynne w małych dawkach w postaci tabletek dopoliczkowych lub podjęzykowych. W żołądku na czczo występuje środowisko kwasowe o pH 1-3, co sprzyja absorpcji leków o charakterze słabych kwasów, które wówczas występują w formie niezdysocjowanej. Obecność pokarmu zmienia pH treści żołądka do ponad 6, a czas przebywania poszczególnych form leków w żołądku może być bardzo różny. Formy płynne zwykle przebywają w żołądku od 10 do 50 minut, a tabletki niepodlegające rozpadowi od 30 minut do 7 godzin. Jelito cienkie ze względu na dużą powierzchnię zaopatrzoną w kosmki ma bardzo dobre właściwości resorpcyjne, a naczynia krwionośne włosowate i limfatyczne zapewniają szybkie odtransportowanie wchłoniętych substancji do krwi. Wartości pH są różne w zależności od odcinka jelita: w górnym wynosi ono 5,5 i kolejnych segmentach wzrasta do 7,5 co sprzyja absorpcji leków o charakterze słabych zasad. Okrężnica ma mniejszą powierzchnię i zawiera bakterie, których działanie wykorzystuje się do uwolnienia substancji czynnych z powłoczki długo uwalniających się postaci leku. Odbytnica ma niewielką powierzchnię, ale jest bogato unaczyniona i stanowi dobre miejsce resorpcji. Podawanie doodbytnicze stosuje się w celu uniknięcia efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Żyły odbytnicy stanowią odpływ górny prowadzący strumień krwi przez żyłę wrotną do wątroby i odpływ poprzeczny uchodzący z obejściem wątroby do dużego krążenia. Z tego powodu w zależności od umieszczenia czopka w odbytnicy  można uniknąć efektu  pierwszego przejścia. Wchłanianie w odbytnicy zależy od rozpuszczalności substancji leczniczej w wodzie i lipidach oraz od rodzaju podłoża czopkowego. Wchłanianie substancji leczniczych z masła kakaowego zachodzi przez wszystkie żyły odbytnicze, ponieważ masło kakaowe rozprzestrzenia się po całej odbytnicy, w związku z czym efekt pierwszego przejścia częściowo zachodzi. Podłoża triglicerydowe pozostają w dolnej części odbytnicy, więc substancje w nich zawarte wchłaniają się bezpośrednio do krążenia ogólnego, z pominięciem wątroby. Dopochwowo podaje się leki działające miejscowo, ale błona śluzowa pochwy jest mocno ukrwiona, więc może nastąpić niezamierzone wchłanianie. 

    Płuca posiadają dużą powierzchnię charakteryzującą się silnym rozgałęzieniem z wytwarzaniem pęcherzyków płucnych dla wymiany gazów i resorpcji pęcherzykowej. Po podaniu leku tą drogą nie występuje efekt pierwszego przejścia, ale miejscowy metabolizm. Korzystna jest inhalacyjna terapia miejscowa stosowana w chorobach dróg oddechowych przy podaniu 1/10 – 1/50 części dawki doustnej. Substancje lecznicze wykazujące wysokie wiązanie receptorowe lub słabo rozpuszczalne dłużej przebywają w płucu. W terapii inhalacyjnej może wystąpić niekorzystny bodziec kaszlowy, reakcje bronchospastyczne lub trudności z precyzyjnym dawkowaniem. Oprócz leczenia miejscowego coraz większą rolę odgrywa systemowe stosowanie tą drogą substancji czynnych (np. insulina wziewna Exubera stosowana do kontroli  glikemii poposiłkowej). 

   Donosowo są podawane w większości leki działające miejscowo. Błona śluzowa nosa powleczona jest gęstą siecią naczyń krwionośnych, co stwarza korzystne warunki do resorpcji substancji o działaniu ogólnym i niepodlegających efektowi pierwszego przejścia, np. hormony peptydowe. Jednak występujące różnice w farmakokinetyce i farmakodynamice leku podanego donosowo mogą być spowodowane małą powierzchnią resorpcji, krótkim okresem przebywania płynnych form, obecnością śluzu nosowego, stanami zapalnymi błony śluzowej nosa, wywołaniem bodźca kichania, uszkodzeniem funkcji rzęskowej, przejściem preparatów płynnych do przewodu żołądkowo-jelitowego lub do płuc, konsekwencją czego może być nieprecyzyjne dawkowanie.

   Leki do oka stosowane są zwykle do worka spojówkowego, gdzie podaje się krople i maści do oczu zwłaszcza o działaniu miejscowym, w infekcjach spojówki i rogówki bądź stanach zapalnych przedniej części oka. Zdolność przyjęcia przez worek spojówkowy postaci leku jest ograniczona, poza tym oko odczuwa podrażnienie mechaniczne, konsekwencją czego jest zwiększone łzawienie i intensywne mruganie powieki, co powoduje częściowe wypłukanie substancji czynnej. Do ucha podawane są leki o działaniu miejscowym w postaci kropli. W przypadku przedziurawienia błony bębenkowej substancja może przedostać się do ucha środkowego, co jest działaniem niepożądanym. 

   Skóra składająca się  z naskórka, skóry właściwej i tkanki podskórnej jest trudną do pokonania barierą dla większości substancji czynnych, ponieważ muszą przejść przez warstwy hydrofilowe, liofilowe i znów hydrofilowe. Na skórę stosuje się substancje lecznicze najczęściej w postaci maści o działaniu powierzchniowym (maści epidermalne), w głębszych warstwach skóry (maści endodermalne), na tkankę mięśniową (diadermalne) i o działaniu ogólnym (transdermalne).

    Podania dożylne (i.v.), domięśniowe (i.m.) i podskórne (s.c.) należą do pozajelitowych dróg podania. Dożylnie można podawać tylko roztwory wodne oraz emulsje tłuszczowe do żywienia pozajelitowego. Po podaniu lek przedostaje się bezpośrednio do krążenia i omija bariery wchłaniania, dlatego jest stosowane gdy wymagane jest szybkie działanie (np. furosemid w obrzękach płuc), do podawania ciągłego we wlewie, do podawania dużych objętości, do podawania leków powodujących miejscowe uszkodzenie tkanek (np. leki cytotoksyczne).

   Domięśniowo można podawać roztwory wodne, olejowe, zawiesiny lub emulsje. Podskórnie podaje się roztwory wodne lub zawiesiny. Zazwyczaj dla tych dwóch podań planuje się utworzenie formy depot, aby uzyskać przedłużone działanie ze zmniejszoną częstotliwością podawania, co jest bardziej akceptowalne przez pacjenta. W formach depot występują hormony (octan leuprolidu, triptorelina, azotan ekonazolu, walerianian estradiolu), leki stosowane w schizofrenii (flupentiksol, zuklopentiksol, haloperidol, perfenazyna, flufenazyna), leki stosowane do  odczulania (standaryzowany wyciąg różnych alergenów) oraz leki  w leczeniu cukrzycy (insuliny semilente, lente, izofanowa, dwufazowe mieszanki insulin, insulina ultralente, analogi długo działające – detemir i glargine). Opóźnienie działania w formach depot uzyskuje się przez podanie nieaktywnego proleku w formie estru, eteru lub amidu, który w organizmie zmienia się w formę aktywną (np. estry hormonów steroidowych), podanie estrów w zawiesinie olejowej (np. dekanian flufenazyny), adsorpcję na wodorotlenku glinu (np. wyciąg alergenów), natomiast w preparatach insulinowych przez łączenie insuliny z cynkiem lub protaminą lub zwiększenie wymiarów cząsteczek (zmiana formy amorficznej na krystaliczną). Działanie insulin średnio i długo działających utrzymuje się od 16 do 35 h, przy czym insulina semilente jest zawiesiną amorficznej insuliny cynkowej, a insulina lente jest mieszaniną cynkowej mieszaniny amorficznej (30%) i krystalicznej (70%). Insulina izofanowa jest kompleksem insuliny i protaminy o działaniu do 20 h. Mieszanki insulin zawierają różne proporcje od 10/90 do 50/50 insuliny rozpuszczalnej (ludzkiej) i izofanowej, w których komponenta insuliny rozpuszczalnej zapewnia szybkie rozpoczęcie działania (początek po 30 min, szczytowe po 2-4 h, czas działania do 8 h), a izofanowa przedłuża działanie do 24 h. Produkowane są także mieszanki szybko i krótko działających analogów insuliny ludzkiej (lispro lub aspart) z ich formami zaadsorbowanymi na protaminie, które przewyższają skutecznością mieszanki zawierające klasyczne insuliny ludzkie, gdyż ich faza wczesna bardzo dobrze zagospodarowuje glikemię po posiłku, a faza późna w mniejszym stopniu stwarza zagrożenie hipoglikemią, czyli jest bezpieczniejsza. Insulina ultralente jest zawiesiną słabo rozpuszczalnej zawiesiny cynkowej, która działa do 35 h. Analog długo działający detemir  wykazuje początek działania po 2 h, szczyt po 8 h, czas trwania działania to 16-20 h. Analog bezszczytowy glargine ma początek po 1 h, bez szczytu, a czas działania - 24 h. 

   Opóźnienie działania leku można więc uzyskać przez spowolnienie uwalniania, za czym idzie spowolnienie wchłaniania, zahamowanie biotransformacji, ograniczenie eliminacji, podanie inhibitorów enzymów, rozmieszczenie w głębokich kompartmentach, zwiększenie wiązanie białka, podanie związków obkurczających naczynia lub substancji hamujących wydzielanie w nerkach (np. probenecyd), albo zmianę pH moczu, co wzmaga resorpcję zwrotną słabych kwasów i zasad, jeśli będą występować w moczu pierwotnym w stanie niezdysocjowanym.

   Tkanka mięśniowa jest najlepszym miejscem aplikacji dla form typu depot leków pozajelitowych. Po przejściu w roztwór substancja czynna dyfunduje przez tkankę mięśniową do naczyń włosowatych, które mają większą przenikalność niż np. błona śluzowa żołądka, co umożliwia przyjęcie większych rozpuszczalnych w wodzie molekuł, takich jak np. heparyna.

   Wytwarzane są też formy do stosowania doustnego ze zmodyfikowanym uwalnianiem substancji czynnej w celu osiągnięcia zmiany szybkości  lub miejsca uwalniania. Uwalnianie opóźnione zachodzi w preparatach odpornych na działanie soków żołądkowych, uwalnianie stopniowe jest wtedy, gdy określone części substancji są uwalniane w odstępach czasowych, uwalnianie przedłużone następuje stale przez dłuższy okres, przy czym szybkość uwalniania zmniejsza się wraz z upływem czasu, równomiernie przedłużone uwalnianie przebiega w sposób stały i rozciąga się ze stałą szybkością przez odpowiedni okres, czyli kiedy faza eliminacji nakłada się na proces spowolnionego uwalniania i dochodzi do pozornego przedłużenia okresu trwania eliminacji. W takich preparatach część substancji czynnej pełni funkcję dawki inicjującej zapewniającej skuteczne stężenie terapeutyczne, a druga część dawki podtrzymującej utrzymującej działanie przez dłuższy czas.

   W formach leków typu depot może wahać się farmakokinetyka substancji czynnej w związku z niekompletną resorpcją lub uderzeniowym uwolnieniem całej ilości substancji leczniczej np. w wyniku nieprawidłowego obchodzenia się pacjenta z lekiem lub wytworzeniem się tolerancji. Do zalet form depot można zaliczyć zmniejszenie częstości podania i zmniejszenie łącznie podanej dawki przy uzyskaniu porównywalnego skutku. Jednak nie każda substancja czynna jest odpowiednia do przetworzenia w postać leku o opóźnionym działaniu, np. substancje o wąskim zakresie terapeutycznym (glikozydy nasercowe), zbyt krótkim biologicznym okresie półtrwania 1-2 h (antybiotyki z grupy penicylin) nie występują w formach o opóźnionym uwalnianiu. Dobrymi substancjami leczniczymi dla form depot są takie, które mają średni okres półtrwania 2-10 h i powolną eliminację. 

   Znajomość podstawowych parametrów farmakokinetycznych substancji leczniczych pozwala wytworzyć odpowiednią formę leku dostosowaną do drogi podania. Modyfikacja postaci leku powinna zapewniać pożądany efekt farmakologiczny przy jednoczesnym akceptowalnym przez pacjenta zmniejszeniu częstości przyjmowania leku, zwłaszcza drogą pozajelitową.

dr n. farm. Regina Kasperek

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

fot. dreamstime.com 

Piśmiennictwo:

1. Brandys J. Zarys biofarmacji. PZWL Warszawa 1984.

2. Danek A. Farmakokinetyczne metody badania leków. Wydawnictwa Akcydensowe Warszawa 1979.

3. Hermann T.W. Farmakokinetyka. Teoria i praktyka. Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 2002.

4. Janicki S., Fiebig A., Sznitowska M. (red.) Farmacja stosowana. Podręcznik dla studentów farmacji. Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 2003.

5. Janicki S., Sznitowska M., Zieliński W. Dostępność farmaceutyczna i dostępność biologiczna. Ośrodek Informacji Naukowej „Polfa” Sp. z o.o. Warszawa 2001.

6. Krawczyński M. (red.) Farmakoterapia dzieci i młodzieży. Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 2009. 

7. Bauer K.H., Frömming K.H., Führer C. [Pluta J. (red. wyd. polskiego)]. Technologia postaci leku z elementami biofarmacji. MedPharm Polska 2012.

8. Obwieszczenie Prezesa Urzędu Rejestracji produktów leczniczych, wyrobów medycznych i produktów biobójczych z dnia 31 marca 2011 r. 

w sprawie ogłoszenia Urzędowego Wykazu Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej.

9. Pharmindex UBM Medica Polska Sp. Z o.o. 2011.

 
« poprzedni artykuł   następny artykuł »
cookies.jpg
DOKUMENTY
strategia.jpg