28.03.2015.
Aptekarz Polski
Start.
Aktualności
Opieka farmaceutyczna
Wszechnica
Manuał aptekarski
W aptece
Lex Apothecariorum
Edukacja
Farmacja na świecie
Rynek leków
Panorama samorządu
Biblioteka
Historia farmacji
Muzealny kalejdoskop
PharmaExpert
Nowe rejestracje
Świat w pigułce
Chwila oddechu
Sport to zdrowie
Forum wydarzeń
Galeria
Przegląd prasy
Warto wiedzieć
Rozmowy Redakcji
Listy do Redakcji
Z uniwersytetu
Numer 102/80 online
Menu witryny
Wydawnictwo NIA
Zamów Aptekarza






mapa strony: Start. arrow Wszechnica arrow 12.2011 - "Podstawowe parametry farmakologiczne, a drogi podania leku."


 


12.2011 - "Podstawowe parametry farmakologiczne, a drogi podania leku." Drukuj Email

grudzień 2011, nr 64/42 online

PODSTAWOWE PARAMETRY FARMAKOLOGICZNE,

A DROGI PODANIA LEKU

    W ulotkach informacyjnych leków często znajdujemy wartości jego parametrów farmakokinetycznych, takie jak wartość biologicznego okresu półtrwania, biodostępność, szybkość eliminacji czy stopień wiązania z białkami krwi. Dane te obrazują rozmiar i czas działania leku w organizmie, a także pozwalają ustalić indywidualnie dawkę dla pacjenta. Farmakokinetyka zajmuje się matematycznym opisem losów leku w organizmie i jest ściśle związana z formą leku oraz drogą jego podania. Lek po dostaniu się do organizmu ulega procesom takim jak uwalnianie, wchłanianie,  dystrybucja,  metabolizm i wydalanie, które determinują moment wystąpienia efektu farmakologicznego. Substancja lecznicza po uwolnieniu z postaci leku ulega wchłonięciu do krwi, przenikając poprzez błony lipidowe na zasadzie transportu biernego, aktywnego, konwekcyjnego, ułatwionego, przez pary jonowe lub pinocytozę.

   Leki podane doustnie i w niektórych przypadkach podane doodbytniczo, przechodzą przez wątrobę, gdzie w obecności enzymów mogą ulec metabolizmowi w procesie pierwszego przejścia. Leki podlegające w dużym stopniu metabolizmowi pierwszego przejścia mogą być w dużym procencie inaktywowane po podaniu doustnym, np. triazotan glicerolu, lidokaina, co oznacza, że mogą nie uzyskać stężeń terapeutycznych we krwi. 

   Lek dostawszy się do krwi wiąże się w sposób odwracalny z białkami, lecz właściwe działanie farmakologiczne może wywierać tylko wolna, niezwiązana część leku. Z krwi lek przechodzi przez kolejne błony biologiczne do innych płynów ustrojowych (limfa, woda pozakomórkowa) i tkanek, czyli następuje jego rozmieszczenie w organizmie (dystrybucja). Dystrybucja jest procesem odwracalnym, to znaczy, że lek obecny w krwi jest stale w równowadze z innymi płynami ustrojowymi, stąd zmiany stężenia leku we krwi mogą być wskaźnikiem zmian stężenia leku w innych tkankach. Z tkanek lek przechodzi z powrotem do krwi i jest wydalany albo w postaci niezmienionej przez nerki, ślinę lub mleko, albo ulega metabolizmowi w wątrobie. Metabolity są usuwane wraz z niezmienionym lekiem i innymi produktami przemiany materii. 

   Wymienione procesy można opisać przy pomocy parametrów farmakokinetycznych na podstawie oznaczonych doświadczalnie stężeń leku we krwi i moczu, co wymaga przyjęcia odpowiedniego modelu. W farmakokinetyce model taki stanowi układ kompartmentów oddzielonych od siebie błonami, przez które lek i/lub jego metabolity mogą przechodzić z mierzalną szybkością. Poszczególne kompartmenty tworzy zespół tkanek bądź narządów w którym występuje jednorodne stężenie substancji czynnej. W organizmie można wyróżnić kompartment centralny (krew i dobrze unaczynione narządy) i tkankowy. Wyróżnia się modele jedno-, dwu-  lub wielokompartmentowe oraz farmakokinetykę bezmodelową. 

   W farmakokinetyce rozróżnia się dwie drogi podania: dożylną i pozanaczyniową. Lek podany dożylnie przedostaje się do krwi i szybko rozmieszcza w tkankach. Przez pobieranie kolejnych próbek krwi można oznaczyć szybkość eliminacji leku w czasie. W farmakokinetyce liniowej zmiany takie zachodzą według krzywej wykładniczej, co oznacza, że w danym czasie określona ilość leku jest eliminowana w jednostce czasu. Proces, który zależy od zmian stężenia w czasie, nazywa się reakcją pierwszego rzędu i jest typowy dla  większości leków. Jeżeli natomiast układy enzymatyczne odpowiedzialne za metabolizm ulegną nasyceniu, to kinetyka eliminacji zmienia się do zerowego rzędu, tj. eliminacja zachodzi przy stałej szybkości i nie podlega wpływowi zwiększonego stężenia leku (np. etanol, fenytoina). Mając linearyzację wykresu można obliczyć podstawowe parametry farmakokinetyczne jak: stała szybkości eliminacji, biologiczny okres półtrwania, objętość dystrybucji, pole pod krzywą zależności stężenia od czasu, dostępność biologiczną w podaniu pozanaczyniowym, maksymalne stężenie leku, stałą szybkości absorpcji. 

   Objętość dystrybucji to hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której po równomiernym rozmieszczeniu lek miałby stężenie takie jak w osoczu krwi. Jeżeli objętość dystrybucji dorosłego człowieka wynosi do 5 litrów, to zakłada się, że dystrybucja leku jest ograniczona wyłącznie do układu krążenia, do 15 L wskazuje na rozmieszczenie leku w płynie zewnątrzkomórkowym, a powyżej 15 L wskazują na rozmieszczenie leku w całej przestrzeni wodnej organizmu i pewnych tkankach. Objętość dystrybucji ulega zmianom w stanach patologicznych wywołanych schorzeniem nerek, wątroby, układu krążenia.

   Biologiczny okres półtrwania leku to czas, w którym stężenie leku we krwi zmniejszy się do połowy po uprzednim równomiernym rozmieszczeniu leku w ustroju. Biologiczny okres półtrwania można określić jako bardzo krótki (do 1 h) ma lidokaina, krótki (od 1 do 4 h) ma kwas acetylosalicylowy, a średni (4-10 h) efedryna. Długi (10-24 h) biologiczny okres półtrwania ma chlordiazepoksyd, zaś bardzo długi - powyżej 24 h - digoksyna. Biologiczny okres półtrwania jest wielkością niezależną od dawki.

   Stała szybkości eliminacji jest ilością leku, która jest eliminowana w jednostce czasu. Na wartość stałej eliminacji i biologicznego okresu półtrwania wpływają: płeć, rasa, wiek, stany chorobowe, równoczesne podanie innych leków. 

   Klirens leku jest to objętość krwi lub osocza oczyszczonego z leku w jednostce czasu. Klirens jest sumą poszczególnych wartości klirensu metabolicznego i nerkowego. Klirens może służyć jako wskaźnik eliminacji leku przez wątrobę lub nerki oraz do określenia schematu dawkowania. W leczeniu dąży się do utrzymania stałego stężenia terapeutycznego leku w osoczu w określonym czasie. Stałe stężenie uzyskuje się, gdy szybkość przedostawania się leku do krążenia równoważy szybkość eliminacji. 

   Dostępność biologiczna określa proporcję między ilością podanego leku, a ilością leku przedostającego się do układu krążenia. Biodostępność wynosząca 100% występuje po podaniu dożylnym.

   Kluczowym czynnikiem wpływającym na biodostępność leku, ze względu na wielkość resorpcji jest droga podania. Najczęściej stosowanym sposobem podania leków jest droga doustna. Jednak jest nie jest ona odpowiednia dla leków, które są rozkładane przez kwas lub enzymy obecne w przewodzie pokarmowym (np. insulina, benzylopenicylina). Błona śluzowa jamy ustnej dzięki dobremu ukrwieniu jest dobrym miejscem resorpcji, jednak ograniczonym ze względu na małą powierzchnię. Drogą tą można podawać substancje czynne w małych dawkach w postaci tabletek dopoliczkowych lub podjęzykowych. W żołądku na czczo występuje środowisko kwasowe o pH 1-3, co sprzyja absorpcji leków o charakterze słabych kwasów, które wówczas występują w formie niezdysocjowanej. Obecność pokarmu zmienia pH treści żołądka do ponad 6, a czas przebywania poszczególnych form leków w żołądku może być bardzo różny. Formy płynne zwykle przebywają w żołądku od 10 do 50 minut, a tabletki niepodlegające rozpadowi od 30 minut do 7 godzin. Jelito cienkie ze względu na dużą powierzchnię zaopatrzoną w kosmki ma bardzo dobre właściwości resorpcyjne, a naczynia krwionośne włosowate i limfatyczne zapewniają szybkie odtransportowanie wchłoniętych substancji do krwi. Wartości pH są różne w zależności od odcinka jelita: w górnym wynosi ono 5,5 i kolejnych segmentach wzrasta do 7,5 co sprzyja absorpcji leków o charakterze słabych zasad. Okrężnica ma mniejszą powierzchnię i zawiera bakterie, których działanie wykorzystuje się do uwolnienia substancji czynnych z powłoczki długo uwalniających się postaci leku. Odbytnica ma niewielką powierzchnię, ale jest bogato unaczyniona i stanowi dobre miejsce resorpcji. Podawanie doodbytnicze stosuje się w celu uniknięcia efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Żyły odbytnicy stanowią odpływ górny prowadzący strumień krwi przez żyłę wrotną do wątroby i odpływ poprzeczny uchodzący z obejściem wątroby do dużego krążenia. Z tego powodu w zależności od umieszczenia czopka w odbytnicy  można uniknąć efektu  pierwszego przejścia. Wchłanianie w odbytnicy zależy od rozpuszczalności substancji leczniczej w wodzie i lipidach oraz od rodzaju podłoża czopkowego. Wchłanianie substancji leczniczych z masła kakaowego zachodzi przez wszystkie żyły odbytnicze, ponieważ masło kakaowe rozprzestrzenia się po całej odbytnicy, w związku z czym efekt pierwszego przejścia częściowo zachodzi. Podłoża triglicerydowe pozostają w dolnej części odbytnicy, więc substancje w nich zawarte wchłaniają się bezpośrednio do krążenia ogólnego, z pominięciem wątroby. Dopochwowo podaje się leki działające miejscowo, ale błona śluzowa pochwy jest mocno ukrwiona, więc może nastąpić niezamierzone wchłanianie. 

    Płuca posiadają dużą powierzchnię charakteryzującą się silnym rozgałęzieniem z wytwarzaniem pęcherzyków płucnych dla wymiany gazów i resorpcji pęcherzykowej. Po podaniu leku tą drogą nie występuje efekt pierwszego przejścia, ale miejscowy metabolizm. Korzystna jest inhalacyjna terapia miejscowa stosowana w chorobach dróg oddechowych przy podaniu 1/10 – 1/50 części dawki doustnej. Substancje lecznicze wykazujące wysokie wiązanie receptorowe lub słabo rozpuszczalne dłużej przebywają w płucu. W terapii inhalacyjnej może wystąpić niekorzystny bodziec kaszlowy, reakcje bronchospastyczne lub trudności z precyzyjnym dawkowaniem. Oprócz leczenia miejscowego coraz większą rolę odgrywa systemowe stosowanie tą drogą substancji czynnych (np. insulina wziewna Exubera stosowana do kontroli  glikemii poposiłkowej). 

   Donosowo są podawane w większości leki działające miejscowo. Błona śluzowa nosa powleczona jest gęstą siecią naczyń krwionośnych, co stwarza korzystne warunki do resorpcji substancji o działaniu ogólnym i niepodlegających efektowi pierwszego przejścia, np. hormony peptydowe. Jednak występujące różnice w farmakokinetyce i farmakodynamice leku podanego donosowo mogą być spowodowane małą powierzchnią resorpcji, krótkim okresem przebywania płynnych form, obecnością śluzu nosowego, stanami zapalnymi błony śluzowej nosa, wywołaniem bodźca kichania, uszkodzeniem funkcji rzęskowej, przejściem preparatów płynnych do przewodu żołądkowo-jelitowego lub do płuc, konsekwencją czego może być nieprecyzyjne dawkowanie.

   Leki do oka stosowane są zwykle do worka spojówkowego, gdzie podaje się krople i maści do oczu zwłaszcza o działaniu miejscowym, w infekcjach spojówki i rogówki bądź stanach zapalnych przedniej części oka. Zdolność przyjęcia przez worek spojówkowy postaci leku jest ograniczona, poza tym oko odczuwa podrażnienie mechaniczne, konsekwencją czego jest zwiększone łzawienie i intensywne mruganie powieki, co powoduje częściowe wypłukanie substancji czynnej. Do ucha podawane są leki o działaniu miejscowym w postaci kropli. W przypadku przedziurawienia błony bębenkowej substancja może przedostać się do ucha środkowego, co jest działaniem niepożądanym. 

   Skóra składająca się  z naskórka, skóry właściwej i tkanki podskórnej jest trudną do pokonania barierą dla większości substancji czynnych, ponieważ muszą przejść przez warstwy hydrofilowe, liofilowe i znów hydrofilowe. Na skórę stosuje się substancje lecznicze najczęściej w postaci maści o działaniu powierzchniowym (maści epidermalne), w głębszych warstwach skóry (maści endodermalne), na tkankę mięśniową (diadermalne) i o działaniu ogólnym (transdermalne).

    Podania dożylne (i.v.), domięśniowe (i.m.) i podskórne (s.c.) należą do pozajelitowych dróg podania. Dożylnie można podawać tylko roztwory wodne oraz emulsje tłuszczowe do żywienia pozajelitowego. Po podaniu lek przedostaje się bezpośrednio do krążenia i omija bariery wchłaniania, dlatego jest stosowane gdy wymagane jest szybkie działanie (np. furosemid w obrzękach płuc), do podawania ciągłego we wlewie, do podawania dużych objętości, do podawania leków powodujących miejscowe uszkodzenie tkanek (np. leki cytotoksyczne).

   Domięśniowo można podawać roztwory wodne, olejowe, zawiesiny lub emulsje. Podskórnie podaje się roztwory wodne lub zawiesiny. Zazwyczaj dla tych dwóch podań planuje się utworzenie formy depot, aby uzyskać przedłużone działanie ze zmniejszoną częstotliwością podawania, co jest bardziej akceptowalne przez pacjenta. W formach depot występują hormony (octan leuprolidu, triptorelina, azotan ekonazolu, walerianian estradiolu), leki stosowane w schizofrenii (flupentiksol, zuklopentiksol, haloperidol, perfenazyna, flufenazyna), leki stosowane do  odczulania (standaryzowany wyciąg różnych alergenów) oraz leki  w leczeniu cukrzycy (insuliny semilente, lente, izofanowa, dwufazowe mieszanki insulin, insulina ultralente, analogi długo działające – detemir i glargine). Opóźnienie działania w formach depot uzyskuje się przez podanie nieaktywnego proleku w formie estru, eteru lub amidu, który w organizmie zmienia się w formę aktywną (np. estry hormonów steroidowych), podanie estrów w zawiesinie olejowej (np. dekanian flufenazyny), adsorpcję na wodorotlenku glinu (np. wyciąg alergenów), natomiast w preparatach insulinowych przez łączenie insuliny z cynkiem lub protaminą lub zwiększenie wymiarów cząsteczek (zmiana formy amorficznej na krystaliczną). Działanie insulin średnio i długo działających utrzymuje się od 16 do 35 h, przy czym insulina semilente jest zawiesiną amorficznej insuliny cynkowej, a insulina lente jest mieszaniną cynkowej mieszaniny amorficznej (30%) i krystalicznej (70%). Insulina izofanowa jest kompleksem insuliny i protaminy o działaniu do 20 h. Mieszanki insulin zawierają różne proporcje od 10/90 do 50/50 insuliny rozpuszczalnej (ludzkiej) i izofanowej, w których komponenta insuliny rozpuszczalnej zapewnia szybkie rozpoczęcie działania (początek po 30 min, szczytowe po 2-4 h, czas działania do 8 h), a izofanowa przedłuża działanie do 24 h. Produkowane są także mieszanki szybko i krótko działających analogów insuliny ludzkiej (lispro lub aspart) z ich formami zaadsorbowanymi na protaminie, które przewyższają skutecznością mieszanki zawierające klasyczne insuliny ludzkie, gdyż ich faza wczesna bardzo dobrze zagospodarowuje glikemię po posiłku, a faza późna w mniejszym stopniu stwarza zagrożenie hipoglikemią, czyli jest bezpieczniejsza. Insulina ultralente jest zawiesiną słabo rozpuszczalnej zawiesiny cynkowej, która działa do 35 h. Analog długo działający detemir  wykazuje początek działania po 2 h, szczyt po 8 h, czas trwania działania to 16-20 h. Analog bezszczytowy glargine ma początek po 1 h, bez szczytu, a czas działania - 24 h. 

   Opóźnienie działania leku można więc uzyskać przez spowolnienie uwalniania, za czym idzie spowolnienie wchłaniania, zahamowanie biotransformacji, ograniczenie eliminacji, podanie inhibitorów enzymów, rozmieszczenie w głębokich kompartmentach, zwiększenie wiązanie białka, podanie związków obkurczających naczynia lub substancji hamujących wydzielanie w nerkach (np. probenecyd), albo zmianę pH moczu, co wzmaga resorpcję zwrotną słabych kwasów i zasad, jeśli będą występować w moczu pierwotnym w stanie niezdysocjowanym.

   Tkanka mięśniowa jest najlepszym miejscem aplikacji dla form typu depot leków pozajelitowych. Po przejściu w roztwór substancja czynna dyfunduje przez tkankę mięśniową do naczyń włosowatych, które mają większą przenikalność niż np. błona śluzowa żołądka, co umożliwia przyjęcie większych rozpuszczalnych w wodzie molekuł, takich jak np. heparyna.

   Wytwarzane są też formy do stosowania doustnego ze zmodyfikowanym uwalnianiem substancji czynnej w celu osiągnięcia zmiany szybkości  lub miejsca uwalniania. Uwalnianie opóźnione zachodzi w preparatach odpornych na działanie soków żołądkowych, uwalnianie stopniowe jest wtedy, gdy określone części substancji są uwalniane w odstępach czasowych, uwalnianie przedłużone następuje stale przez dłuższy okres, przy czym szybkość uwalniania zmniejsza się wraz z upływem czasu, równomiernie przedłużone uwalnianie przebiega w sposób stały i rozciąga się ze stałą szybkością przez odpowiedni okres, czyli kiedy faza eliminacji nakłada się na proces spowolnionego uwalniania i dochodzi do pozornego przedłużenia okresu trwania eliminacji. W takich preparatach część substancji czynnej pełni funkcję dawki inicjującej zapewniającej skuteczne stężenie terapeutyczne, a druga część dawki podtrzymującej utrzymującej działanie przez dłuższy czas.

   W formach leków typu depot może wahać się farmakokinetyka substancji czynnej w związku z niekompletną resorpcją lub uderzeniowym uwolnieniem całej ilości substancji leczniczej np. w wyniku nieprawidłowego obchodzenia się pacjenta z lekiem lub wytworzeniem się tolerancji. Do zalet form depot można zaliczyć zmniejszenie częstości podania i zmniejszenie łącznie podanej dawki przy uzyskaniu porównywalnego skutku. Jednak nie każda substancja czynna jest odpowiednia do przetworzenia w postać leku o opóźnionym działaniu, np. substancje o wąskim zakresie terapeutycznym (glikozydy nasercowe), zbyt krótkim biologicznym okresie półtrwania 1-2 h (antybiotyki z grupy penicylin) nie występują w formach o opóźnionym uwalnianiu. Dobrymi substancjami leczniczymi dla form depot są takie, które mają średni okres półtrwania 2-10 h i powolną eliminację. 

   Znajomość podstawowych parametrów farmakokinetycznych substancji leczniczych pozwala wytworzyć odpowiednią formę leku dostosowaną do drogi podania. Modyfikacja postaci leku powinna zapewniać pożądany efekt farmakologiczny przy jednoczesnym akceptowalnym przez pacjenta zmniejszeniu częstości przyjmowania leku, zwłaszcza drogą pozajelitową.

dr n. farm. Regina Kasperek

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

fot. dreamstime.com 

Piśmiennictwo:

1. Brandys J. Zarys biofarmacji. PZWL Warszawa 1984.

2. Danek A. Farmakokinetyczne metody badania leków. Wydawnictwa Akcydensowe Warszawa 1979.

3. Hermann T.W. Farmakokinetyka. Teoria i praktyka. Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 2002.

4. Janicki S., Fiebig A., Sznitowska M. (red.) Farmacja stosowana. Podręcznik dla studentów farmacji. Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 2003.

5. Janicki S., Sznitowska M., Zieliński W. Dostępność farmaceutyczna i dostępność biologiczna. Ośrodek Informacji Naukowej „Polfa” Sp. z o.o. Warszawa 2001.

6. Krawczyński M. (red.) Farmakoterapia dzieci i młodzieży. Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 2009. 

7. Bauer K.H., Frömming K.H., Führer C. [Pluta J. (red. wyd. polskiego)]. Technologia postaci leku z elementami biofarmacji. MedPharm Polska 2012.

8. Obwieszczenie Prezesa Urzędu Rejestracji produktów leczniczych, wyrobów medycznych i produktów biobójczych z dnia 31 marca 2011 r. 

w sprawie ogłoszenia Urzędowego Wykazu Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej.

9. Pharmindex UBM Medica Polska Sp. Z o.o. 2011.

 
« poprzedni artykuł   następny artykuł »
cookies.jpg
DOKUMENTY
strategia.jpg
order viagra melbourne cialis lilly 20 mg generico do viagra 2012 to purchase viagra generic cialis welfil 20 clomid without insemination generic option valtrex price propecia prescription foro viagra generica metformin weak muscles viagra 4 sale uk 20 cialis canadian clomid 150 mg multiples clomid tablets review prescription female viagra xenical tablete uk viagra discount offer scrub typhus doxycycline viagra vegetales naturales buy viagra herbal principio ativo buspar prednisone 5mg prescribed effetti cialis 10 mg is nexium dangerous cialis kaufen europa ordering zithromax online synthroid alternative drug zithromax online delivery metformin muskelkater thrush diflucan dose viagra hannover kaufen alprazolam versus propranolol cialis without rx viagra sale review viagra genuine cheap viagra buy now prednisone uses copd nexium have generic cialis 20 mg 4 tb muscle spasms bactrim prednisone tablet 477 cialis online comprar zovirax cost treatment order lexapro drug antibiotic cipro 500mg viagra prodaja 25mg cialis 12 20 mg strattera causes psychosis trusses de viagra doxycycline hyclate 20mg phenergan elixir australia cipro suspension concentration wellbutrin extreme nausea metformin drug uses propranolol gador 80 mg buy cialis re lisinopril cost buspar withdrawal schedule cialis 20 mg prospecto glucophage 850 mg posologie 50 mg clomid failed australian studies clomid cialis cost greece uk viagra prices ebay propecia uk online legal cialis xenical price compare purchase bactrim 800 paypal magnesium and buspar lexapro usa pillole come viagra augmentin duo 250mg 160 mg lasix buy cipro cheap using cialis 5mg propranolol hydrochloride drug buspar with valium propranolol 10 mg overdose cialis buy hungary valtrex 1000mg filmtabletten viagra users discussion generic valtrex price cheap zovirax prescription augmentin 250 mg bijsluiter buy amoxil 250 mg augmentin 250 mg filmtabletta phenergan plus codeine buspar transdermal patch generic for glucophage uk liquid viagra online viagra 50mg prices viagra costco tetracycline fusaric acid levitra fake costco cheap propecia nz lisinopril 10 mg nebenwirkungen nexium prices us buy viagra discretly cialis 40mg generic cumpar cialis 10 mg zithromax 500 mg pulver bactrim price australia costo propecia svizzera amoxil 250mg capsules buspar pregnancy safe esperienze cialis generico celebrex generic name propranolol 40 mg indicatii levitra 20 mg bayer clomid pct price zithromax dose pertussis viagra sale harrow generic lexapro list viagra kaufen preis cialis and uses cipro purchase online levitra split 20mg zithromax 500 mg dosis indian viagra prostatitis lasix iv use zithromax 1.0 g tablets lexapro generic withdrawal propranolol online kaufen zithromax medicine pfizer generic zovirax ingredients usp prednisone tablets 2014 propecia generic us viagra versus testosterone diflucan 150 mg ringworm nolvadex sale philippines citalopram plus escitalopram generika cialis 50 mg viagra brand pfizer prednisone buy cheap zoloft pill identification prednisone 50 mg withdrawal who uses lisinopril online levitra rx get diflucan prescription prednisone causing cataracts curam versus augmentin clomid sinus misoprostol cytotec price generic xenical 120 mg 20 mg propranolol anxiety doxycycline pharmacy buy prednisone online price lisinopril 5 mg levitra prices uk cipro authorized generic kamagra 50mg tablets prednisone nervous uk viagra liquid cost cialis much 20 cialis thailand price get viagra uk doxycycline sale mercury drugs viagra my rx cialis erfahrung cialis 20mg doxycycline blue pill lexapro pediatric exclusivity buying viagra singles viagra causes afib cialis comanda online buying viagra 100mg grapefruit juice buspar zithromax generic for canada viagra headquarters levitra dose rxlist cheapest levitra 100 clomid cycle muscle zovirax pills online canada pharmacy strattera rosiglitazone plus metformin drug info clomid viagra pricing india nolvadex get metformin gsk 500mg cheap viagra day priligy 30mg nhs amoxil online canada propecia cvs price prednisone 15 mg cause viagra get viagra cheap buspar natural alternatives uses of cialis lowest cost synthroid about viagra 800mg lexapro street drug buy augmentin canada synthroid drug reactions viagra flushed face bactrim uti price insert cytotec tablets zovirax cure thrush strattera 25 mg effects malvern house cipro levitra generic 40 mg. zovirax 400 mg filmtabletten viagra austria kaufen amoxil 250 mg dosage cialis tabletke xenical 120 mg dzialanie viagra 100mgmetropolol taking cytotec pills viagra international sales buy deltasone prednisolone price nexium 40mg viagra costo peru buspar acid reflux clomid in australia india counterfeit viagra nolvadex generic cheap walmart cialis price commander cialis 10mg cialis 10mg coupon cialis congestion nasale nexium 40 mg wholesale strattera 60 mg atomoxetina cialis manufacturer discounts erythromycin 250 mg effectiveness viagra 100 mg palsu glucophage 1000 mg cena cialis generico guadalajara levitra canada zamowienie odchudzanie tabletki xenical buy kamagra poland zoloft cause impotence levitra generic prices nexium price compare cheapest clomid uk diflucan dosage thrush cipro 400 mg bula dose augmentin sinusitis cialis discount india online viagra cheap amoxil 875 mg tab lisinopril 30 mg price nexium for nausea celebrex sinus prednisone causes cough nolvadex 20 mg prix uso celebrex 200 mg lasix ret 30mg taking cialis everydaycost pill cialis greece 400 mg of wellbutrin glucophage diet pill nexium online sale metformin drug testing generic lexapro order celebrex drug dose cytotec monterrey costo kamagra gold cheaper best generic propecia erythromycin purchase online clomid 50 vs 100mg jual cialis 20mg levitra kaufen 10mg cialis nongeneric get cytotec online cialis 800mg overdose doxycycline contraceptive pill order real cialis Cialis Professional 90 pills buspar pain xenical online kaufen strattera ritalin together lexapro buspar combination lisinopril iron pills private prescriptions viagra bactrim suspension 800 mg 150 mg super viagra bactrim suspension turkce valtrex dosage generic cheap lisinopril erythromycin 250 mg tablets cipro generic ciprofloxacin nolvadex 10 mg tablet zoloft cns drug online viagra vipps augmentin injection cost clomid 100 mg twins levitra prolonged use levitra overnight 200 mg viagra online viagra superdrug uk clomid 50 mg embarazo cialis kaufen mallorca celebrex drug test cheapest 5 mg cialis clomid 150mg follicles levitra street price buspar dosage amount propranolol anxiety 10mg buspar for alcoholism doxycycline tablets 100mg phenergan elixir uk sell lexapro online buy metformin tablets clomid without prescriptions zithromax 400 mg suspension nexium wholesale price lasix generic names doxycycline 100mg alcohol buy cialis 5 mg cialis online brasil strattera price costco kamagra aus niederlande viagra netherlands prescription prednisone rash use clomid order paypal effets cialis 5mg xenical bestellen online houston levitra xenical tabletes celebrex drug contraindications cialis ed pill viagra magic mushrooms nexium dr price cytotec tablets medicine buy viagra miami unprescribed clomid 25mg cialis economico online chennai viagra price generic clomid success zoloft et nausee viagra substitutes uk bolus of lasix clomid online price canada cialis rx viagra australian supplier 20 mg doxycycline hyclate reducing lexapro 20mg augmentin 457 mg prospect buspar yeast infections viagra switzerland prescription pharmacy online levitra buspar focus buy cipla clomid viagra pills means cipro causing pain prednisone 15 mg dosage generic bactrim antibiotic doxycycline muscles kamagra 100mg sk kamagra online shop buspar apnea purchase cipro xr lexapro para tinnitus levitra 20 mg billiger metformin pill shape cialis drugsbroke.com propecia pharmacy.net levitra sinusitis walgreen cialis prices 40 mgs of cialis 50mg doxycycline arthritis viagra target audiences cipro liquid price glucophage without prescription lichen planus celebrex bactrim get high generic propecia erfahrung cheapest viagra 50 mg buying xenical uk legal kamagra 100mg alternative viagra india lasix versus spironolactone buy periactin tablets but 2.5 mg cialis buspar reports buspar ja alkoholi kamagra 100mg schweiz lisinopril 10 mg viagra prednisone 20 mg 3 days doxycycline autoimmune disorders nexium esomeprazol 40 mg metformin tablet 500mg cialis costs us cialis vyvanse together celebrex cost 200mg mexico cialis 2.5 mg augmentin causing neutropenia recreational lexapro use wellbutrin iv use wellbutrin medlineplus price lisinopril 30 mg cheap generic strattera usos bactrim f levitra tablets20mg buy clomid now tetracycline und pille diflucan 150 mg prescription metformin und haarausfall nolvadex forum order erythromycin canadian pharmacy viagra online usa doxycycline 100 mg ulotka pfizer cipro recall cialis 40 mg overdose tetracycline target species clomid 10 pills cialis 2.5 mg discount clomid tussentijdse bloeding diflucan 3 pills zithromax treatment sinusitis buspar 5 ht metformin dukan diet cialis uk brand nexium boots cost viagra canadian sales levitra tabs 20mg cialis 20 mg 100 tablets doxycycline in australia zovirax pills suppression propecia uk prescription augmentin 625 mg 21x strattera drug label clomid 100 mg success buspar drug forum lisinopril cough dangerous overnight pharmacy cialis prescription drugs lexapro lasix generic dosage canada nexium price propranolol dangerous australia viagra customs zithromax dosage sinus viagra canada otc synthroid pill strengths costo cytotec bogota bayer levitra uk amoxil purchase prescription for erythromycin augmentin sr 1000 mg tetracycline alcohol use wellbutrin causing blackouts cialis aus indien cialis 50mg uk cheapest valtrex is buspar helpful opus nexium nolvadex price cycle lexapro 10mg 28 comprimidos nexium mups 20mg prednisone muscle tissue zovirax 400 mg dosis dog prednisone 5 mg buspar bijsluiter erythromycin lotion price buspar vs alcohol generic cialis 50 mg lexapro happy pills diflucan suspension pregnancy propecia versus rogaine viagra canada toronto wellbutrin generic lexapro lichen planus strattera type drug ativan versus lexapro buy kamagra brisbane valtrex discount program cheap kamagra uk doxycycline intravenous dosing generic viagra works cialis 20mg 4st duloxetine buspar levitra customer reviews kamagra schweiz kaufen viagra canada 150 mm cytotec col uterus viagra cheapest price stopping wellbutrin use generic cialis ingredients augmentin 625 mg bijsluiter zithromax sp 200mg lisinopril tablets images amitriptyline with buspar online doctor xenical cipro nausea fever drug testing cialis generic diflucan online i take buspar cialis online user effexor buspar anxiety metformin obat untuk teva generic xenical buspar nyquil interaction compuesto generico viagra cialis indian levitra getest viagra order usa generic brand lexapro metformin causes bloating doxycycline shortage cause buspar effetti collaterali bactrim causes anemia aarp viagra discount cost doxycycline uk wellbutrin delusions strattera cheap online viagra bad pill nolvadex nausea lilly cialis sales bactrim suspension 5ml make viagra costume lexapro canada buy lloyds pharmacy dapoxetine generic clomid canada order xenical pills buying propranolol generico del zovirax generic lexapro xr prednisone steroid cost cipro causing bloating viagra keskustelu cialis forum uk viagra cost mexico walgreens drugs viagra levitra 10mgs xenical online buy 8 mg of prednisone levitra orodispersibile generico viagra pill dimensions viagra buying canada generic valtrex rx 905 viagra online generico metformin shaped pill corticosteroids like prednisone zithromax 500 mg used strattera suspension 100mg. vardenafil levitra lexapro user review kamagra plus cialis viagra plus online viagra use wikipedia mg of buspar lexapro generic cost cialis 2.5 mg lilly valtrex 1000 mg buy erythromycin cause tiredness xenical 120 mg dosis cialis 2.5 without prescription tetracycline drug mechanism nolvadex online canada cheap cialis buy zoloft costco pharmacy kamagra 100mg nebenwirkung metformin online prescription generic levitra used amoxil suspension price bactrim paed suspension strattera drugstore.com cialis without perscription how get cialis 140 mg lexapro diflucan prescription treatment viagra classification uk cialis tablets finland doxycycline drug availability zoloft oral suspension india sales viagra precio priligy 30 mg prices of zoloft viagra tablet weigh diflucan kapsule 150mg dublicate cialis pills viagra buy levitra order viagra price metformin drug use buy levitra bulk buspar overdose effects cialis 5mg oad viagra online siparis cialis tablets sale harga celebrex 100 mg augmentin costco price levitra 20 mg pill propecia online hairlosstalk cipro 250 mg fiyat xenical 120mg cz zovirax 200 mg bula prednisone tablets cost nexium 40 mg mengandung lisinopril 10 mg medicine viagra nebenwirkungen tinnitus 80 mg prednisone zovirax 5 ointment buy diflucan 50 mg dosage cytotec used for nexium infusion dosage buy cialis 20 mg clomid tab 50mg celebrex online discount strattera class 2 drug nexium 10 mg indicaciones cialis 20mg review cialis indiana erythromycin dosage 500 mg 40 mg nolvadex gyno levitra 20 mg indicaciones glucophage 500mg tabs uti 200mg doxycycline prednisone 50 mg taper order lasix us rovex nexium usa clomid 100mg forums lisinopril 10 mg efectos glucophage costs abilify versus celexa wellbutrin anxiety disorder buy100 mg cialis uk propecia costs lisinopril versus atenolol clomid tablets 100g strattera cost us nexium 40 mg colombia augmentin 1000 mg 14 tablets viagra pharmacy usa phizer viagra 100 mg generic4all dapoxetine 100 mg viagra no lasix 40mg online cialis price 20mg zoloft goes generic nexium chemist warehouse viagra of india use of augmentin 1000 valtrex walmart cost dapoxetine online buy bactrim enterococcus faecalis lexapro and 5 mg zithromax 600 mg pfizer generic 150 mg viagra doxycycline online au prijs cialis 20 mg cialis ship overnight 300 mg tetracycline kamagra 25 mg cipro buy alexander rus viagra prednisone treat tinnitus cialis india capsules cancer drug prednisone orlistat 120 mg xenical viagra pills 90 cialis 300mg price lisinopril api prednisone 5mg pain viagra 100mg apoteka prednisone 5mg ears cialis 5mg timh viagra plus generic 1 nexium 40 mg kamagra 50mg jelly candesartan hydrochlorothiazide tablets lasix blood transfusion viagra russe cialis wallgreens cost prednisone tablets horses bangkok viagra price cialis 5 mg 10 mg cost viagra nigeria lexapro buy online viagra generico illegale hydrochlorothiazide drug bank zithromax 500 mg ceny nexium cause acne viagra getup price augmentin 875 bactrim ds suspension kamagra pills 500mg mercury drug xenical online viagra siparis nexium 20mg uk buy indian cialis augmentin peptostreptococcus 15 mg prednisone dog forum kamagra 100mg