07.03.2015.
Aptekarz Polski
Start.
Aktualności
Opieka farmaceutyczna
Wszechnica
Manuał aptekarski
W aptece
Lex Apothecariorum
Edukacja
Farmacja na świecie
Rynek leków
Panorama samorządu
Biblioteka
Historia farmacji
Muzealny kalejdoskop
PharmaExpert
Nowe rejestracje
Świat w pigułce
Chwila oddechu
Sport to zdrowie
Forum wydarzeń
Galeria
Przegląd prasy
Warto wiedzieć
Rozmowy Redakcji
Listy do Redakcji
Z uniwersytetu
Numer 102/80 online
022015.jpg
Menu witryny
Wydawnictwo NIA
Zamów Aptekarza






mapa strony: Start. arrow Wszechnica arrow 12.2011 - "Podstawowe parametry farmakologiczne, a drogi podania leku."


 


12.2011 - "Podstawowe parametry farmakologiczne, a drogi podania leku." Drukuj Email

grudzień 2011, nr 64/42 online

PODSTAWOWE PARAMETRY FARMAKOLOGICZNE,

A DROGI PODANIA LEKU

    W ulotkach informacyjnych leków często znajdujemy wartości jego parametrów farmakokinetycznych, takie jak wartość biologicznego okresu półtrwania, biodostępność, szybkość eliminacji czy stopień wiązania z białkami krwi. Dane te obrazują rozmiar i czas działania leku w organizmie, a także pozwalają ustalić indywidualnie dawkę dla pacjenta. Farmakokinetyka zajmuje się matematycznym opisem losów leku w organizmie i jest ściśle związana z formą leku oraz drogą jego podania. Lek po dostaniu się do organizmu ulega procesom takim jak uwalnianie, wchłanianie,  dystrybucja,  metabolizm i wydalanie, które determinują moment wystąpienia efektu farmakologicznego. Substancja lecznicza po uwolnieniu z postaci leku ulega wchłonięciu do krwi, przenikając poprzez błony lipidowe na zasadzie transportu biernego, aktywnego, konwekcyjnego, ułatwionego, przez pary jonowe lub pinocytozę.

   Leki podane doustnie i w niektórych przypadkach podane doodbytniczo, przechodzą przez wątrobę, gdzie w obecności enzymów mogą ulec metabolizmowi w procesie pierwszego przejścia. Leki podlegające w dużym stopniu metabolizmowi pierwszego przejścia mogą być w dużym procencie inaktywowane po podaniu doustnym, np. triazotan glicerolu, lidokaina, co oznacza, że mogą nie uzyskać stężeń terapeutycznych we krwi. 

   Lek dostawszy się do krwi wiąże się w sposób odwracalny z białkami, lecz właściwe działanie farmakologiczne może wywierać tylko wolna, niezwiązana część leku. Z krwi lek przechodzi przez kolejne błony biologiczne do innych płynów ustrojowych (limfa, woda pozakomórkowa) i tkanek, czyli następuje jego rozmieszczenie w organizmie (dystrybucja). Dystrybucja jest procesem odwracalnym, to znaczy, że lek obecny w krwi jest stale w równowadze z innymi płynami ustrojowymi, stąd zmiany stężenia leku we krwi mogą być wskaźnikiem zmian stężenia leku w innych tkankach. Z tkanek lek przechodzi z powrotem do krwi i jest wydalany albo w postaci niezmienionej przez nerki, ślinę lub mleko, albo ulega metabolizmowi w wątrobie. Metabolity są usuwane wraz z niezmienionym lekiem i innymi produktami przemiany materii. 

   Wymienione procesy można opisać przy pomocy parametrów farmakokinetycznych na podstawie oznaczonych doświadczalnie stężeń leku we krwi i moczu, co wymaga przyjęcia odpowiedniego modelu. W farmakokinetyce model taki stanowi układ kompartmentów oddzielonych od siebie błonami, przez które lek i/lub jego metabolity mogą przechodzić z mierzalną szybkością. Poszczególne kompartmenty tworzy zespół tkanek bądź narządów w którym występuje jednorodne stężenie substancji czynnej. W organizmie można wyróżnić kompartment centralny (krew i dobrze unaczynione narządy) i tkankowy. Wyróżnia się modele jedno-, dwu-  lub wielokompartmentowe oraz farmakokinetykę bezmodelową. 

   W farmakokinetyce rozróżnia się dwie drogi podania: dożylną i pozanaczyniową. Lek podany dożylnie przedostaje się do krwi i szybko rozmieszcza w tkankach. Przez pobieranie kolejnych próbek krwi można oznaczyć szybkość eliminacji leku w czasie. W farmakokinetyce liniowej zmiany takie zachodzą według krzywej wykładniczej, co oznacza, że w danym czasie określona ilość leku jest eliminowana w jednostce czasu. Proces, który zależy od zmian stężenia w czasie, nazywa się reakcją pierwszego rzędu i jest typowy dla  większości leków. Jeżeli natomiast układy enzymatyczne odpowiedzialne za metabolizm ulegną nasyceniu, to kinetyka eliminacji zmienia się do zerowego rzędu, tj. eliminacja zachodzi przy stałej szybkości i nie podlega wpływowi zwiększonego stężenia leku (np. etanol, fenytoina). Mając linearyzację wykresu można obliczyć podstawowe parametry farmakokinetyczne jak: stała szybkości eliminacji, biologiczny okres półtrwania, objętość dystrybucji, pole pod krzywą zależności stężenia od czasu, dostępność biologiczną w podaniu pozanaczyniowym, maksymalne stężenie leku, stałą szybkości absorpcji. 

   Objętość dystrybucji to hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której po równomiernym rozmieszczeniu lek miałby stężenie takie jak w osoczu krwi. Jeżeli objętość dystrybucji dorosłego człowieka wynosi do 5 litrów, to zakłada się, że dystrybucja leku jest ograniczona wyłącznie do układu krążenia, do 15 L wskazuje na rozmieszczenie leku w płynie zewnątrzkomórkowym, a powyżej 15 L wskazują na rozmieszczenie leku w całej przestrzeni wodnej organizmu i pewnych tkankach. Objętość dystrybucji ulega zmianom w stanach patologicznych wywołanych schorzeniem nerek, wątroby, układu krążenia.

   Biologiczny okres półtrwania leku to czas, w którym stężenie leku we krwi zmniejszy się do połowy po uprzednim równomiernym rozmieszczeniu leku w ustroju. Biologiczny okres półtrwania można określić jako bardzo krótki (do 1 h) ma lidokaina, krótki (od 1 do 4 h) ma kwas acetylosalicylowy, a średni (4-10 h) efedryna. Długi (10-24 h) biologiczny okres półtrwania ma chlordiazepoksyd, zaś bardzo długi - powyżej 24 h - digoksyna. Biologiczny okres półtrwania jest wielkością niezależną od dawki.

   Stała szybkości eliminacji jest ilością leku, która jest eliminowana w jednostce czasu. Na wartość stałej eliminacji i biologicznego okresu półtrwania wpływają: płeć, rasa, wiek, stany chorobowe, równoczesne podanie innych leków. 

   Klirens leku jest to objętość krwi lub osocza oczyszczonego z leku w jednostce czasu. Klirens jest sumą poszczególnych wartości klirensu metabolicznego i nerkowego. Klirens może służyć jako wskaźnik eliminacji leku przez wątrobę lub nerki oraz do określenia schematu dawkowania. W leczeniu dąży się do utrzymania stałego stężenia terapeutycznego leku w osoczu w określonym czasie. Stałe stężenie uzyskuje się, gdy szybkość przedostawania się leku do krążenia równoważy szybkość eliminacji. 

   Dostępność biologiczna określa proporcję między ilością podanego leku, a ilością leku przedostającego się do układu krążenia. Biodostępność wynosząca 100% występuje po podaniu dożylnym.

   Kluczowym czynnikiem wpływającym na biodostępność leku, ze względu na wielkość resorpcji jest droga podania. Najczęściej stosowanym sposobem podania leków jest droga doustna. Jednak jest nie jest ona odpowiednia dla leków, które są rozkładane przez kwas lub enzymy obecne w przewodzie pokarmowym (np. insulina, benzylopenicylina). Błona śluzowa jamy ustnej dzięki dobremu ukrwieniu jest dobrym miejscem resorpcji, jednak ograniczonym ze względu na małą powierzchnię. Drogą tą można podawać substancje czynne w małych dawkach w postaci tabletek dopoliczkowych lub podjęzykowych. W żołądku na czczo występuje środowisko kwasowe o pH 1-3, co sprzyja absorpcji leków o charakterze słabych kwasów, które wówczas występują w formie niezdysocjowanej. Obecność pokarmu zmienia pH treści żołądka do ponad 6, a czas przebywania poszczególnych form leków w żołądku może być bardzo różny. Formy płynne zwykle przebywają w żołądku od 10 do 50 minut, a tabletki niepodlegające rozpadowi od 30 minut do 7 godzin. Jelito cienkie ze względu na dużą powierzchnię zaopatrzoną w kosmki ma bardzo dobre właściwości resorpcyjne, a naczynia krwionośne włosowate i limfatyczne zapewniają szybkie odtransportowanie wchłoniętych substancji do krwi. Wartości pH są różne w zależności od odcinka jelita: w górnym wynosi ono 5,5 i kolejnych segmentach wzrasta do 7,5 co sprzyja absorpcji leków o charakterze słabych zasad. Okrężnica ma mniejszą powierzchnię i zawiera bakterie, których działanie wykorzystuje się do uwolnienia substancji czynnych z powłoczki długo uwalniających się postaci leku. Odbytnica ma niewielką powierzchnię, ale jest bogato unaczyniona i stanowi dobre miejsce resorpcji. Podawanie doodbytnicze stosuje się w celu uniknięcia efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Żyły odbytnicy stanowią odpływ górny prowadzący strumień krwi przez żyłę wrotną do wątroby i odpływ poprzeczny uchodzący z obejściem wątroby do dużego krążenia. Z tego powodu w zależności od umieszczenia czopka w odbytnicy  można uniknąć efektu  pierwszego przejścia. Wchłanianie w odbytnicy zależy od rozpuszczalności substancji leczniczej w wodzie i lipidach oraz od rodzaju podłoża czopkowego. Wchłanianie substancji leczniczych z masła kakaowego zachodzi przez wszystkie żyły odbytnicze, ponieważ masło kakaowe rozprzestrzenia się po całej odbytnicy, w związku z czym efekt pierwszego przejścia częściowo zachodzi. Podłoża triglicerydowe pozostają w dolnej części odbytnicy, więc substancje w nich zawarte wchłaniają się bezpośrednio do krążenia ogólnego, z pominięciem wątroby. Dopochwowo podaje się leki działające miejscowo, ale błona śluzowa pochwy jest mocno ukrwiona, więc może nastąpić niezamierzone wchłanianie. 

    Płuca posiadają dużą powierzchnię charakteryzującą się silnym rozgałęzieniem z wytwarzaniem pęcherzyków płucnych dla wymiany gazów i resorpcji pęcherzykowej. Po podaniu leku tą drogą nie występuje efekt pierwszego przejścia, ale miejscowy metabolizm. Korzystna jest inhalacyjna terapia miejscowa stosowana w chorobach dróg oddechowych przy podaniu 1/10 – 1/50 części dawki doustnej. Substancje lecznicze wykazujące wysokie wiązanie receptorowe lub słabo rozpuszczalne dłużej przebywają w płucu. W terapii inhalacyjnej może wystąpić niekorzystny bodziec kaszlowy, reakcje bronchospastyczne lub trudności z precyzyjnym dawkowaniem. Oprócz leczenia miejscowego coraz większą rolę odgrywa systemowe stosowanie tą drogą substancji czynnych (np. insulina wziewna Exubera stosowana do kontroli  glikemii poposiłkowej). 

   Donosowo są podawane w większości leki działające miejscowo. Błona śluzowa nosa powleczona jest gęstą siecią naczyń krwionośnych, co stwarza korzystne warunki do resorpcji substancji o działaniu ogólnym i niepodlegających efektowi pierwszego przejścia, np. hormony peptydowe. Jednak występujące różnice w farmakokinetyce i farmakodynamice leku podanego donosowo mogą być spowodowane małą powierzchnią resorpcji, krótkim okresem przebywania płynnych form, obecnością śluzu nosowego, stanami zapalnymi błony śluzowej nosa, wywołaniem bodźca kichania, uszkodzeniem funkcji rzęskowej, przejściem preparatów płynnych do przewodu żołądkowo-jelitowego lub do płuc, konsekwencją czego może być nieprecyzyjne dawkowanie.

   Leki do oka stosowane są zwykle do worka spojówkowego, gdzie podaje się krople i maści do oczu zwłaszcza o działaniu miejscowym, w infekcjach spojówki i rogówki bądź stanach zapalnych przedniej części oka. Zdolność przyjęcia przez worek spojówkowy postaci leku jest ograniczona, poza tym oko odczuwa podrażnienie mechaniczne, konsekwencją czego jest zwiększone łzawienie i intensywne mruganie powieki, co powoduje częściowe wypłukanie substancji czynnej. Do ucha podawane są leki o działaniu miejscowym w postaci kropli. W przypadku przedziurawienia błony bębenkowej substancja może przedostać się do ucha środkowego, co jest działaniem niepożądanym. 

   Skóra składająca się  z naskórka, skóry właściwej i tkanki podskórnej jest trudną do pokonania barierą dla większości substancji czynnych, ponieważ muszą przejść przez warstwy hydrofilowe, liofilowe i znów hydrofilowe. Na skórę stosuje się substancje lecznicze najczęściej w postaci maści o działaniu powierzchniowym (maści epidermalne), w głębszych warstwach skóry (maści endodermalne), na tkankę mięśniową (diadermalne) i o działaniu ogólnym (transdermalne).

    Podania dożylne (i.v.), domięśniowe (i.m.) i podskórne (s.c.) należą do pozajelitowych dróg podania. Dożylnie można podawać tylko roztwory wodne oraz emulsje tłuszczowe do żywienia pozajelitowego. Po podaniu lek przedostaje się bezpośrednio do krążenia i omija bariery wchłaniania, dlatego jest stosowane gdy wymagane jest szybkie działanie (np. furosemid w obrzękach płuc), do podawania ciągłego we wlewie, do podawania dużych objętości, do podawania leków powodujących miejscowe uszkodzenie tkanek (np. leki cytotoksyczne).

   Domięśniowo można podawać roztwory wodne, olejowe, zawiesiny lub emulsje. Podskórnie podaje się roztwory wodne lub zawiesiny. Zazwyczaj dla tych dwóch podań planuje się utworzenie formy depot, aby uzyskać przedłużone działanie ze zmniejszoną częstotliwością podawania, co jest bardziej akceptowalne przez pacjenta. W formach depot występują hormony (octan leuprolidu, triptorelina, azotan ekonazolu, walerianian estradiolu), leki stosowane w schizofrenii (flupentiksol, zuklopentiksol, haloperidol, perfenazyna, flufenazyna), leki stosowane do  odczulania (standaryzowany wyciąg różnych alergenów) oraz leki  w leczeniu cukrzycy (insuliny semilente, lente, izofanowa, dwufazowe mieszanki insulin, insulina ultralente, analogi długo działające – detemir i glargine). Opóźnienie działania w formach depot uzyskuje się przez podanie nieaktywnego proleku w formie estru, eteru lub amidu, który w organizmie zmienia się w formę aktywną (np. estry hormonów steroidowych), podanie estrów w zawiesinie olejowej (np. dekanian flufenazyny), adsorpcję na wodorotlenku glinu (np. wyciąg alergenów), natomiast w preparatach insulinowych przez łączenie insuliny z cynkiem lub protaminą lub zwiększenie wymiarów cząsteczek (zmiana formy amorficznej na krystaliczną). Działanie insulin średnio i długo działających utrzymuje się od 16 do 35 h, przy czym insulina semilente jest zawiesiną amorficznej insuliny cynkowej, a insulina lente jest mieszaniną cynkowej mieszaniny amorficznej (30%) i krystalicznej (70%). Insulina izofanowa jest kompleksem insuliny i protaminy o działaniu do 20 h. Mieszanki insulin zawierają różne proporcje od 10/90 do 50/50 insuliny rozpuszczalnej (ludzkiej) i izofanowej, w których komponenta insuliny rozpuszczalnej zapewnia szybkie rozpoczęcie działania (początek po 30 min, szczytowe po 2-4 h, czas działania do 8 h), a izofanowa przedłuża działanie do 24 h. Produkowane są także mieszanki szybko i krótko działających analogów insuliny ludzkiej (lispro lub aspart) z ich formami zaadsorbowanymi na protaminie, które przewyższają skutecznością mieszanki zawierające klasyczne insuliny ludzkie, gdyż ich faza wczesna bardzo dobrze zagospodarowuje glikemię po posiłku, a faza późna w mniejszym stopniu stwarza zagrożenie hipoglikemią, czyli jest bezpieczniejsza. Insulina ultralente jest zawiesiną słabo rozpuszczalnej zawiesiny cynkowej, która działa do 35 h. Analog długo działający detemir  wykazuje początek działania po 2 h, szczyt po 8 h, czas trwania działania to 16-20 h. Analog bezszczytowy glargine ma początek po 1 h, bez szczytu, a czas działania - 24 h. 

   Opóźnienie działania leku można więc uzyskać przez spowolnienie uwalniania, za czym idzie spowolnienie wchłaniania, zahamowanie biotransformacji, ograniczenie eliminacji, podanie inhibitorów enzymów, rozmieszczenie w głębokich kompartmentach, zwiększenie wiązanie białka, podanie związków obkurczających naczynia lub substancji hamujących wydzielanie w nerkach (np. probenecyd), albo zmianę pH moczu, co wzmaga resorpcję zwrotną słabych kwasów i zasad, jeśli będą występować w moczu pierwotnym w stanie niezdysocjowanym.

   Tkanka mięśniowa jest najlepszym miejscem aplikacji dla form typu depot leków pozajelitowych. Po przejściu w roztwór substancja czynna dyfunduje przez tkankę mięśniową do naczyń włosowatych, które mają większą przenikalność niż np. błona śluzowa żołądka, co umożliwia przyjęcie większych rozpuszczalnych w wodzie molekuł, takich jak np. heparyna.

   Wytwarzane są też formy do stosowania doustnego ze zmodyfikowanym uwalnianiem substancji czynnej w celu osiągnięcia zmiany szybkości  lub miejsca uwalniania. Uwalnianie opóźnione zachodzi w preparatach odpornych na działanie soków żołądkowych, uwalnianie stopniowe jest wtedy, gdy określone części substancji są uwalniane w odstępach czasowych, uwalnianie przedłużone następuje stale przez dłuższy okres, przy czym szybkość uwalniania zmniejsza się wraz z upływem czasu, równomiernie przedłużone uwalnianie przebiega w sposób stały i rozciąga się ze stałą szybkością przez odpowiedni okres, czyli kiedy faza eliminacji nakłada się na proces spowolnionego uwalniania i dochodzi do pozornego przedłużenia okresu trwania eliminacji. W takich preparatach część substancji czynnej pełni funkcję dawki inicjującej zapewniającej skuteczne stężenie terapeutyczne, a druga część dawki podtrzymującej utrzymującej działanie przez dłuższy czas.

   W formach leków typu depot może wahać się farmakokinetyka substancji czynnej w związku z niekompletną resorpcją lub uderzeniowym uwolnieniem całej ilości substancji leczniczej np. w wyniku nieprawidłowego obchodzenia się pacjenta z lekiem lub wytworzeniem się tolerancji. Do zalet form depot można zaliczyć zmniejszenie częstości podania i zmniejszenie łącznie podanej dawki przy uzyskaniu porównywalnego skutku. Jednak nie każda substancja czynna jest odpowiednia do przetworzenia w postać leku o opóźnionym działaniu, np. substancje o wąskim zakresie terapeutycznym (glikozydy nasercowe), zbyt krótkim biologicznym okresie półtrwania 1-2 h (antybiotyki z grupy penicylin) nie występują w formach o opóźnionym uwalnianiu. Dobrymi substancjami leczniczymi dla form depot są takie, które mają średni okres półtrwania 2-10 h i powolną eliminację. 

   Znajomość podstawowych parametrów farmakokinetycznych substancji leczniczych pozwala wytworzyć odpowiednią formę leku dostosowaną do drogi podania. Modyfikacja postaci leku powinna zapewniać pożądany efekt farmakologiczny przy jednoczesnym akceptowalnym przez pacjenta zmniejszeniu częstości przyjmowania leku, zwłaszcza drogą pozajelitową.

dr n. farm. Regina Kasperek

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

fot. dreamstime.com 

Piśmiennictwo:

1. Brandys J. Zarys biofarmacji. PZWL Warszawa 1984.

2. Danek A. Farmakokinetyczne metody badania leków. Wydawnictwa Akcydensowe Warszawa 1979.

3. Hermann T.W. Farmakokinetyka. Teoria i praktyka. Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 2002.

4. Janicki S., Fiebig A., Sznitowska M. (red.) Farmacja stosowana. Podręcznik dla studentów farmacji. Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 2003.

5. Janicki S., Sznitowska M., Zieliński W. Dostępność farmaceutyczna i dostępność biologiczna. Ośrodek Informacji Naukowej „Polfa” Sp. z o.o. Warszawa 2001.

6. Krawczyński M. (red.) Farmakoterapia dzieci i młodzieży. Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 2009. 

7. Bauer K.H., Frömming K.H., Führer C. [Pluta J. (red. wyd. polskiego)]. Technologia postaci leku z elementami biofarmacji. MedPharm Polska 2012.

8. Obwieszczenie Prezesa Urzędu Rejestracji produktów leczniczych, wyrobów medycznych i produktów biobójczych z dnia 31 marca 2011 r. 

w sprawie ogłoszenia Urzędowego Wykazu Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej.

9. Pharmindex UBM Medica Polska Sp. Z o.o. 2011.

 
« poprzedni artykuł   następny artykuł »
cookies.jpg
DOKUMENTY
strategia.jpg
mail.by loc:br buy amantadine hong kong cordarone on the internet brahmi indian hair svenska filmer online free through abilify without counter buy strattera 10 mg capsule generic cialis in the uk alli weight loss pills costco radio 1 playlist is cefixime over the counter north drugstore canadian pharmacy florinef without script coumadin wanted online review can we trust exelon online buy cyklokapron new zealand online levaquin where to buy in canada arimidex dosage for pct best place to order viagra online forum diclofenac sodium topical gel canada phone in order for tulasi best site for propecia detrol buy canada is suhagra available on line in canada buy erythromycin 250mg order clomid from usa without prescription without rx buy allegra online review forum cheap viagra side effects of testosterone therapy for men pariet same rabeprazole keppra medicine and pregnancy where to buy tretinoin 0,025 ointment how much is propranolol without insurance lisinopril hydrochlorothiazide dose drugs prescriptions generic abana dipyridamole tablets price atorvastatin $4 list famvir pill canadian buy cialis super active generic cilas marseille france house prices artane buy no prescription needed aldactone overnight elocon online india viagra para mujeres existe seroquel dosage side effects discount plavix of canada yasmin ordering online pharmacy is synthroid a generic drug coumadin to buy in australia much does bystolic cost genuine aciclovir 100mg what is the medication fucidin used for alphagan prescriptions brimonidine discount cheap order abana online abilify drug wiki avalide prescription medicine atarax for anxiety+dose buy prometrium online with mastercard dutasteride online no prescription taking lower dose of propecia half-inderal la prolonged-release capsules 80mg fml forte shortage atrovent doctors online common side effects of etodolac who can prescribe seroquel in australia is there a generic version for propecia canadian pharmacy online cialis acheter pas cher flonase acivir pills pharmacies canada drugs mg speman perth australia side effects of blood pressure medication rumalaya liniment medicine children get hydrochlorothiazide toronto anafranil now can you buy aciphex over the counter cheap augmentin buy online mestinon perth australia 17 beta estradiol test purchase freeze dried acai berries chloromycetin order online dutas shipping overseas sertralina 50 mg cleocin usa cvs prices tretinoin 0,05 for dogs buy periactin appetite stimulant babies where to buy floxin ointment can you buy viagra over the counter approved acticin online pharmacy dramamine and blood pressure medication can you buy abortion pill online uk nizagara 100mg.au all types propranolol pills buy arimidex online with out prescription generic alphagan usa pharmacy finasteride 5 mg film-coated tablets wellbutrin xl delivery system generic name for allopurinol common side effects of oral prednisone seroflo shipping overseas crestor #3 no prescription noroxin from usa doxycycline 50 mg capsules allopurinol renal dose adjustment cheap 45 mg discount actos alesse prices at costco prescription reglan what is it buy rocaltrol paypal common side effects of nitroglycerin include will 5 days of prednisone cause weight gain flonase generic for what does depakote cost what does retino-a cream 0,025 levitra plus best price coreg discounts levothroid tablets uk how to buy cialis in canada is generic ditropan available in usa indinavir in the uk natural erection pills that work liposafe delivery torsemide online nizagara online pharmacies with out prescription ponstel online pharmacy uk comprar antabuse original en madrid nexium drug in uk pharmacy lasix pills for sale prescription prescription celecoxib buy celebrex acticin phone orders mail order astelin purim legal us pill trusted pharmacy tablets diamox by mail order olanzapine overdose toxicity where can i purchase florinef side effects of lamisil ordering low dose alli buy antivert us pharmacy cheapest where to buy flovent diskus is viagra a prescription drug in the uk buy endep online zaditor to buy from europe lidocaine cream buy uk aripiprazole where to buy cheap mestinon tablets purchasing mircette online uk cozaar 100mg tab wellbutrin online overnight what is the pill neurontin for tegretol dosage and administration avapro 10 mg cost buy voltaren in usa compound diclofenac sodium and chlorphenamine maleate lov cost cholestoplex discover ireland keflex for uti in children levitra super active medicine children buy baclofen discount comprar cialis jelly online aspirin allergy and nsaids mobic 7.5mg price generic viagra super active usa pharmacy online generic avalide getting trental in australia augmentin best online non prescription pharmacy nitrofurantoin tablets on line to buy lexapro drug assistance program anti-anxiety medication luvox pharmaceutical companies uk work experience entocort best price buy cheap combivent pills where do i vermox in india buy phenergan pills in the uk cialis 20 mg review asacol prices us premarin tablets non prescription cefadroxil pharmacy lov cost reminyl reviews on taking crestor clomid generic reviews acivir pills perth australia buy fosamax online cheap buy online generic cheap albenza cost of amitriptyline can i buy xenical in thailand original uroxatral online himcolin online legally buy viagra professional online from australia top rated no priscriban drugs buy clonidine in usa importing prescription drugs from canada femara now safe yasmin buy ampicillin online usa shallaki prices cvs what is the best way to get pain pills from your doctor buy antivert 20 phone in order for methotrexate cheap 500mg buy amoxil online can you really order viagra online cefixime looking for royal blue pillar candles what are the side effects of taking fosamax femara twins pastillas cytotec cuantas debo tomar canadian alphagan tablet buy prednisone no rx celexa daily use reviews american brand levitra prevacid solutabs cheap aldactone drugs promethazine codeine syrup pediatric dose generic pills for azulfidine cafergot tablets price lowest priced feldene rico rico what is the best place to buy viagra online forum med cab silagra moduretic side effect where to buy detrol la minocycline 100mg price isoniazid no prescription reviews propranolol medication interactions low price alavert uk walmart pharmacy midland tx midland dr safe to buy generic citalopram from usa cipralex online uk noroxin prices at costco buy allegra 10 evecare pharmacy coupons can you order aristocort discount nitrofurantoin over the counter usa aristocort r 1 cialis tablet 20mg sialia sialis habitat aetna medicare rx mail order alli mexico emsam generic cheap costs buy sarafem 10 order meloxicam dogs isotretinoin forum uk avodart next day shipping amaryl for daily use canada generic terramycin buy canada erexor with paypal payment speman medication where to buy can you buy phenergan cyklokapron overnight delivery buy cheap zofran using pay pal tetracycline no prescription needed cabgolin canada online no prescription redustat pastillas como se toman withdrawal from paroxetine coumadin low blood pressure olanzapine pas cher buy mifepristone uk how much will female viagra cost abilify non prescription buy tadalis sx with paypal cipro pills online in the mexico buy cialis soft 5 trazodone hydrochloride 100 mg side effects doxazosin drug class clalis baolong half price pharmacy reviews med cab zovirax nymphomax online coupon code lithium australian prescriber buy stromectol patch buy procardia paypal accepted himcocid brands india amantadine tablet sale why has bupron sr been discontinued finast lawsuit brand speman buy vytorin mail order actonel to buy from europe order generic suhagra elimite order canada extra sex power tablet extra cheap tabs cheap zestoretic no prescription side effects of diclofenac 100 mg kandungan elocon salep atrovent perth australia buy suhagra 5 brand cialis jelly for sale where to buy acai max cleanse in canada no rx propranolol online prandin on line purchase difene capsules 50mg diclofenac sodium plendil canada overnight delivery side effects of topamax 50 mg cloridrato de ciprofloxacino indicac,o~es aygestin canada head office westhroid vs armour thyroid atacand plus 8/12 5 mg tabletten how to buy retin-a ge in london glycomet online uk elocon medication order adhd pharmacy online northwest pharmacy canada promo code gabapentin tablets for dogs tomtom go live 1000 buy maps lasix discount voucher macrodantin nitrofurantoin capsules reviews on alli slimming pills what does bupropion do to the brain colchicine 1mg price extendaquin tablets online buy dostinex in india online doxycycline and fish oil pain meds for cats after spaying insurance jobs glasgow pamelor uk brand name what does paxil generic look like buy abilify us generic malegra fxt without a script online forum prescription benadryl order american aricept acute stroke aspirin dose difference between aripiprazole abilify radio 1 live ordering online generic zyban online discount femcare prevacid drugstore.com xalatan shortage ordering femara mexico cialis sublingual results forum cialis generico compra online cheap deltasone free delivery list of tesco stores selling vpxl generic orlistat reviews suhagra pharmacy elavil side effects hair loss fincar discount how to get amitriptyline in australia prednisone medications chloroquine tablets online safe eurax buy is there a shortage of atorlip-10 where can i order domperidone online floxin overnight zyrtec looking for cheap provera 10 mg cardura e10p momentive can you get nolvadex in australia can use zovirax cream genital herpes como comprar diclofenac atacand no prrescription 100 mg cipro list of canadian generic drug manufacturers clomiphene citrate 50 mg tab for men what is venlor drugs levitra where to purchase post cycle therapy nitrofurantoin tegretol 100 mg tablet farmacia canadiense online clozaril online without rx online generic cytotec malegra fxt generic reviews generic arimidex canada ed pills uk omeprazole alcohol intolerance is it safe to buy kamagra online astelin retail price best drugstore makeup primer 2013 best site to buy nootropil amantadine from canada aspirin wanted online review buy synthroid no prescription non prescription ampicillin pharmacy overseas no prescription pharmacy atarax 100 mg +suicide lasix canada pharmacy cost of glucotrol xl provera 100mg tablets retin a cream 0.05 tretinoin buy naprosyn 200 is rx relief card legitimate no prescription cialis online canada benemid tablets side effects how to buy cialis in malaysia minimum age for taking viagra is it is itlegal to buy prednisone online micronase tablets uk where to buy viagra no prescription cheap avandamet phone in order for arjuna diovan shopping us pharmacies online that sell stromectol comprar finasteride online buy tegretol mexican pharmacies prezzo viagra 50 mg farmacia no rx chloroquine online valacyclovir tablets uk order aciphex saturday delivery cephalexin 500mg price generic cialis professional uk paypal speman for daily use canada can you buy zyprexa lipitor recall 2012 fda natural fertility drugs uk nizagara in the uk zyrtec uk online alli coupons printable store where to buy colchicine prescription american estrace albendazole without prescriptions can i get high on imitrex antivert online australia phexin suppositories buy buy generic lexapro without prescription zoloft weight gain 2011 aristocort online coupon code pain meds from india buy zestril for daily use ciprobay 500 ciprofloxacin rhinocort suppositories buy buy lopressor next day brahmi spain over counter cost of minocin i pill abana website drug generic procardia usa pharmacy lozol where to get discount canadian pharmacy avapro skelaxin from canadian pharmacy can you buy zantac online mexico pharmacies on line ayurslim overnight pharmacy grifulvin v for sale philippines rumalaya gel doctors online elocon buy online without prescription hyzaar canadian online online order haridra prezzo viagra 50 farmacia nizagara supplier in uk buy minocin 20 can you buy femcare over the counter in germany buy online elavil generic where to purchase menosan promethazine theoclate fluconazole for thrush on nipples propranolol 10 mg tablet side effects what is zofran made of low price tenormin uk generic plavix india safe dubai pharmacy online buy over the counter zyvox online alli 60mg hard capsules - 42 pack evecare for sale philippines can birth control pills elevated liver enzymes aceon from usa pharmacy buy benzac online cheap buy dulcolax online pharmacy bentyl dose for kids lexapro 10mg not working clomid cost buy levitra orodispersible tabs urispas order in the us chloromycetin how long to use zantac pills for infants glycomet 250 tablets suppliers of terramycin in us lov cost liv 52 genuine diclofenac 100mg buy floxin online from canada buy cheap rumalaya using pay pal detrol la maximum dose trental for sale online safe buy reminyl online taking clomid and alcohol how to order doxycycline with no prescription viagra pills online in the mexico voltaren over the counter canada use of rosuvastatin and fenofibrate tablets vente de celebrex au quebec bupron sr no prescription canada mail order bupropion divya pharmacy store in kolkata mifepristone and misoprostol dose for abortion the online drugstore desyrel what is lasix 40 mg order erection packs 1 cialis treatment aetna mail order medications where to buy ayurslim in singapore comprar ditropan portugal canadian rx drugs what is the use of ashwagandha churna cvs pharmacy locations in ontario canada hyzaar tablets purchase on line most common side effects of citalopram unisom sleeping pills price buy cheap remeron online blood pressure medication isoptin i pill prazosin website minipress list of tesco stores selling quibron-t online pharmacy uk allegra cheap diclofenac gel buy cardura online from canada zovirax cost canada cheapest drug glucophage aceon over counter side effects of amitriptyline overdose kamagra jelly viagra is there a generic for depakote tricor on line pharmacy has best price arjuna buy speman next day zyrtec overnight shipping cheap online pharmacy betnovate where to buy erythromycin uk non generic lexapro danazol prescription only healthcare alliance card scam cheap proscar pills finasteride zenegra tablets price goes you buy lamisil canadian pharmacy cheap levitra plus 100 mg what is meclizine buy arimidex online pharmacy walmart levitra price increase what is terramycin lamisil for sale uk where to buy levitra online no prescription fda diovan fast uk promethazine over counter us buy actosol pharmacy can buy domperidone over counter uk buy cheap canadian arimidex without what is naproxen made of baytril for dogs price genuine albenza best price buy biaxin online pharmacy glycomet pills sweat what types of naprosyn are there erectile online pharmacy review what is the most effective herbal viagra buy generic metoclopramide exelon no prescription best drugstore makeup summer 2012 difference between generic and brand levitra why has endep been discontinued order viagra soft accutane journal 2005 safe buy prevacid online solu medrol dosage terbinafine hydrochloride buy zyprexa generic name olanzapine avodart prix en pharmacie en france side effects of nizoral allegra dosage for kids buy blopress without a script viagra professional online overnight shipping cialis preis 20 mg esomeprazole magnesium dihydrate- usp monograph lasix 100mg buy does mircette cause hair loss how to get pariet in australia three most common side effects anti anxiety drugs list of tesco stores selling ginseng cleocin without food medication can you get fluconazole over the counter erythromycin acne.org cost of glyset long term side effects of himplasia where can i buy clomid from in the uk compazine side effects pregnancy can you get allegra over counter my canadian orders prednisolone india sale where to get chlamydia medication buy generic prazosin interceptor heartworm medicine no prescription buy alli 60mg online propecia no rx programa de actos indianos 2011 discount neurontin otc periactin vitamins no prescription plavix generic dosage aleve by mail order lowest priced prandin buy ciplox without rx is singulair sold over the counter compazine no prescription reviews periactin dosage for dogs alli for sale uk do acne returns after accutane buy retino-a cream 0,05 online no prescription us where can i order emsam best natural alternative to viagra baclofen online shipping what is the generic for tricor 145 mg best brand viagra prices discount pill can you buy glucophage in ireland where purchase baclofen cardizem tablets from buy purchase generic kamagra how to buy amantadine power v8 viagra keppra discontinued alli weight loss reviews yahoo order generic combivent increasing sperm count quickly purchase augmentin no prescription buy hydrochlorothiazide online no prescription getting capoten in australia brand amoxil without script rogaine 2 uses medication best place to buy rogaine 5 on clomid but no ovulation can order elocon online order lotrisone lotion walmart pharmacy viagra price order colchicine levitra effects last is it legal to purchase viagra online free coupon for terramycin benadryl allergy diphenhydramine hcl capsules dosage what is ramipril lidocaine powder wholesale paroxetine 20 mg and pregnancy best drugstore mascara 2012 yahoo ventolin dose pediatric can you buy fincar lasix side effects long term use top 10 online glucophage sites cardura for sale usa can i get keftab cicloferon suspension dosis