Laktoza w lekach.

Reklama

Laktoza jest głównym węglowodanem występującym w mleku wszystkich ssaków, wyjątkiem są jedynie lwy morskie, u których zasadniczo laktoza nie występuje. Zawartość laktozy w mleku krowim jest na poziomie 5%, a w przetworach mlecznych może się jej znajdować od 0,1% (sery żółte) do 51% (odtłuszczone mleko w proszku) [1].

Laktoza, aby została przyswojona przez organizm człowieka, musi zostać rozłożona na cukry proste (D-glukozę i D-galaktozę). W tym procesie bierze udział hydrolaza laktazy-floryzyny, potocznie zwana laktazą. Jest to enzym należący do grupy β-galaktozydaz, który jest produkowany przez komórki znajdujące się w rąbku szczoteczkowym nabłonka jelita cienkiego [2], głównie w odcinku środkowym jelita czczego [3].

U większości ssaków, w tym również u człowieka, aktywność laktazy zmniejsza się wraz z wiekiem. Jej produkcja rozpoczyna się już w życiu płodowym, około 9-10 tygodnia życia, natomiast największa aktywność tego enzymu przypada na okres niemowlęcy, kiedy to mleko matki stanowi główny pokarm dziecka (zawartość laktozy w mleku ludzkim wynosi około 7% [4]).

Laktoza zawarta w mleku matki w okresie niemowlęcymi stanowi przede wszystkim źródło energii. Ze względu na fakt, że laktoza jest mniej słodsza od np. glukozy, pozytywnie wpływa na rozwój smaku u dzieci i reguluje proces łaknienia. Ponadto, charakteryzuje się niskim indeksem glikemicznym, przez co korzystnie wpływa na proces wydzielania takich hormonów jak insulina. Dodatkowo posiada właściwości probiotyczne, dzięki którym pozytywnie działa na procesy regeneracyjne nabłonka jelita cienkiego oraz jego perystaltykę.

Jeden z cukrów prostych wchodzących w skład laktozy – galaktaza stanowi element składowy wykorzystywany do tworzenia układu nerwowego [5]. Prawidłowa produkcja enzymu, właściwa do ilości spożywanej laktozy, gwarantuje skuteczny rozkład dwucukru i zapobiega jego pasażowaniu do dalszych odcinków jelit oraz występowaniu niekorzystnych objawów klinicznych. Wraz z wiekiem, gdy mleko jest zastępowane innymi pokarmami, aktywność laktazy w sposób naturalny obniża się.

Należy jednak zwrócić uwagę na fakt, że zarówno samo mleko, jak i produkty mleczne stały się bardzo popularne i obecne w znacznych ilościach w diecie człowieka. U osób dorosłych wyróżnia się dwa fenotypy uwzględniające aktywność laktazy. Pierwszy z nich wskazuje na utrzymanie wysokiej aktywności laktazy przez całe życie, natomiast drugi opisuje stopniowe wyciszanie się enzymu (ATH – adult type hypolactasia). Na ekspresję genu laktazy wpływa wiele czynników, takich jak np. pochodzenie.

Niewystarczająca synteza laktazy występuje u 5% populacji rasy kaukaskiej i nie jest ona jednorodna w całej Europie. Dla przykładu w Polsce nietolerancja laktozy występuje u 1,5% niemowląt i dzieci oraz u 20-25% osób dorosłych, w Danii u 6% populacji, Grecji – 38%, Niemczech – 15%, Anglii do 34% [6]. Procent pacjentów dorosłych z objawami nietolerancji laktozy w zależności od grupy etnicznej wynosi 2–30% u osób rasy białej, 50–80% dla rasy latynoskiej, 60–80% wśród rasy czarnej oraz prawie 100% u Azjatów [¹].

Zachowanie stałej, wysokiej aktywności laktazy przez całe życie jest elementem adaptacyjnym, który pojawił się u człowieka w związku ze zmianami, jaki wystąpiły w diecie tysiące lat temu. Ta cecha jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Nabycie umiejętności skutecznego trawienia laktozy zawartej w pokarmie przez całe życie znakomicie obrazuje proces adaptacyjny organizmu człowieka do zmian rodzaju i składu pożywienia [7].

W przypadku niewystarczającej aktywności laktazy, dwucukier w formie niezmetabolizowanej nie zostaje wchłonięty w jelicie cienkim i przedostaje się do światła jelita grubego. Tam pod wpływem flory bakteryjnej ulega procesom fermentacyjnym tworząc gazy (wodór, dwutlenek węgla, metan) wywołujące wzdęcia, przelewanie i kolki oraz krótkołańcuchowe kwasy organiczne (kwas mlekowy, octowy, propionowy, masłowy), które drażnią błonę śluzową jelita. Niestrawiona laktoza podnosi ciśnienie osmotyczne w jelicie cienkim, czego skutkiem jest biegunka. Chroniczna biegunka, której towarzyszy podrażnienie i przyspieszona motoryka jelit mogą prowadzić do niedożywienia i odwodnienia organizmu. Nietolerancja laktozy jest zaburzeniem procesu trawiennego będącym wynikiem niedoboru laktazy. Wyróżnia się trzy postaci kliniczne niedoboru laktazy, z których dwa pierwsze charakteryzują się największą popularnością.

Pierwotny niedobór laktazy typu dorosłych (adult type hypolactasia – ATH) jest najczęstszym niedoborem laktazy występującym u osób dorosłych. Dane epidemiologiczne wskazują, że nietolerancja laktozy o różnym stopniu nasilenia dotyka około 70% dorosłych. Ta postać kliniczna jest związana z fizjologicznym procesem wyciszania aktywności genu odpowiedzialnego za produkcję laktazy. Ten rodzaj niedoboru jest dziedziczony genetycznie i jest uwarunkowany pochodzeniem etnicznym. Wśród osób rasy białej zmniejszenie aktywności laktazy, które manifestuje się objawami klinicznymi występuje najczęściej po ukończeniu 6. roku życia, natomiast u osób rasy czarnej czy żółtej pierwsze objawy ze strony przewodu pokarmowego występują nawet przed 3. rokiem życia. Objawy kliniczne nasilają się wraz z upływem lat.

Wtórny niedobór laktazy ma charakter przejściowy, a powstaje na skutek uszkodzenia szczytowej części kosmków jelitowych, gdzie zlokalizowana jest laktaza. Do uszkodzenia dochodzi najczęściej w wyniku ostrych zakażeń żołądkowo-jelitowych (zakażenia rotawirusami, bakteriami najczęściej Escherichia coli i Salmonella, zakażenia pasożytnicze przewodu pokarmowego: lamblioza, gardiaza, tasiemczyca), enteropatii oraz oddziaływania takich substancji jak antybiotyki, niesteroidowe leki przeciwzapalne, chemioterapeutyki, alkohol. Wtórny niedobór laktazy występuje również na skutek niedożywienia, w przebiegu takich chorób jak: mukowiscydoza, choroba Leśniowskiego-Crohna, enteropatia cukrzycowa.

Należy również pamiętać, że interwencje chirurgiczne dotyczące resekcji jelita powodują zmniejszenie powierzchni, w której występuje i działa laktaza, co także może prowadzić do wystąpienia objawów nietolerancji. W tym przypadku zaburzone wchłanianie laktozy może mieć charakter odwracalny i ustępuje w momencie regeneracji błony śluzowej jelita. W przypadku tej postaci klinicznej, należy przede wszystkim zdiagnozować pierwotną przyczynę wtórnego niedobory laktazy, jeśli to możliwe wyeliminować ją oraz jednocześnie okresowo częściowo lub całkowicie wyeliminować laktozę z diety.

Wrodzony niedobór laktazy (alaktazja) jest to niezwykle rzadka choroba metaboliczna uwarunkowana genetycznie, w której synteza laktazy jest całkowicie zahamowana. Pierwsze objawy kliniczne, w postaci biegunki z charakterystycznymi wodnistymi, kwaśnymi stolcami, pojawiają się u noworodka tuż po pierwszym podaniu mleka matki lub modyfikowanego mleka zawierającego laktozę. W przypadku tych osób należy bezwzględnie wdrożyć dietę bezlaktozową, która będzie im towarzyszyć przez całe życie, ponieważ pacjenci ci nie tolerują nawet śladowych ilości laktozy. Brak prawidłowo postawionej diagnozy i wdrożenia postępowania terapeutycznego może prowadzić do stanu zagrożenia życia tych pacjentów. Do chwili obecnej odnotowano jedynie kilka przypadków występowania wrodzonego niedoboru laktazy w Finlandii.

Bez względu na to, z jakiego rodzaju niedoborem laktazy mamy do czynienia, objawy nietolerancji laktozy pojawiają się jako wynik tego samego mechanizmu. Nietolerancja laktozy oznacza zatem wystąpienie klinicznych objawów po spożyciu laktozy. Stopień nasilenia objawów zależy przede wszystkim od ilości spożytej laktozy (im większa dawka, tym objawy są bardziej nasilone) oraz od stopnia niedoboru laktazy. Objawy kliniczne najczęściej występują po kilku lub nawet kilkunastu godzinach od spożycia laktozy.

Objawy kliniczne, które występują w przypadku nietolerancji laktozy są niespecyficzne i same nie mogę stanowić podstawy do postawienia diagnozy. Diagnostyka przyczyn wystąpienia objawów klinicznych wskazujących na występowanie niedoborów laktazy obejmuje wywiad lekarski, obraz kliniczny pacjenta oraz wyniki badań diagnostycznych. Bezpośredni pomiar aktywności laktazy wykonuje się poprzez biopsję błony śluzowej jelita cienkiego. To badanie wykonywane jest bardzo rzadko, służy głównie do celów naukowych.

Najczęstszym badaniem stosowanym w rozpoznaniu nietolerancji laktozy jest wodorowy test oddechowy. Polega on na podaniu pacjentowi określonej dawki laktozy. Przed przystąpieniem do badania określa się wyjściowe stężenie wodoru w wydychanym powietrzu. Po podaniu laktozy przez kilka godzin monitoruje stężenie wodoru w wydychanym powietrzu (do 3 godzin). Zwiększone stężenie wodoru w wydychanym powietrzu (powyżej 10 p.p.m.) z dużym prawdopodobieństwem wskazuje na niedobór laktazy. Należy pamiętać, że wynik może zostać zafałszowany jeśli pacjent stosował antybiotyki lub pali papierosy. Wadą tego testu jest fakt, że nie jest on w stanie wskazać z jakiego rodzaju niedoborem laktazy: pierwotnym czy wtórnym mamy do czynienia. W tym przypadku pozostaje wykonanie testów genetycznych, które pozwolą rozróżnić niedobór wtórny enzymu od pierwotnego oraz ocenić uwarunkowania genetyczne u osób spokrewnionych z osobą zdiagnozowaną. Ponadto pozwoli stwierdzić czy mamy do czynienia z niedoborem laktazy czy alergią na mleko. Inne badania diagnostyczne, które stosowane są pomocniczo to: badanie pH kału (prawidłowy odczyn kału to obojętny lub lekko zasadowy, kwaśne pH kału może świadczyć o nieprawidłowym wchłanianiu i trawieniu węglowodanów), test tolerancji laktozy.

Oczywistym dla większości pacjentów jest fakt, że laktoza występuje w mleku i przetworach mlecznych. Należy jednak zdawać sobie sprawę z tego, że laktoza jest również stosowana w szeroko pojętym procesie przemysłowym, w produkcji produktów spożywczych. Laktoza stosowana jest jako substancja zwiększająca lepkość (zwiększa komfort podczas przeżuwania), barwnik (obecny w pieczywie, frytkach), jako substancja zapobiegająca krystalizacji do produkcji słodyczy. Ponadto, laktoza obecna jest w lekach i stosowana jest jako nośnik substancji aktywnej. Zasadniczo u osób z niedoborem laktazy zaleca się ograniczenie przyjmowania pokarmów zawierających laktozę i ewentualne wdrożenie suplementacji enzymu laktazy. W przypadku osób z wrodzonym niedoborem laktazy należy całkowicie wyeliminować laktozę z diety, natomiast pozostałe osoby z nietolerancją laktozy powinny ograniczyć jej przyjmowanie. Jednak do tej pory tak naprawdę jednogłośnie nie ustalono minimalnej dawki laktozy, która uznana byłaby jako bezpieczna dla osób z niedoborem laktazy. Zasadniczo uważa się, że większość osób z nietolerancją laktozy może przyjąć maksymalnie 12 gramów laktozy na dzień. Są jednak doniesienia o objawach ze strony przewodu pokarmowego po spożyciu mniejszych ilości laktozy.

W bazach medycznych opublikowano kilka prac naukowych oceniających ryzyko stosowania leków zawierających laktozę przez osoby z nietolerancją laktozy. Jest wiele powodów, dla których laktoza stosowana jest jako substancja pomocnicza w stałych postaciach leków (tabletki, kapsułki, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej). Laktoza jest stabilna i nietoksyczna, nie wchodzi w interakcje farmaceutyczne i farmakodynamiczne z innymi składnikami leku oraz poprawia smak. W 2009 roku opublikowano badanie, w którym zidentyfikowano i oceniano ilościowo zawartość laktozy w lekach stosowanych w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych.

Udowodniono, że duża część leków przepisanych w schorzeniach przewodu pokarmowego zawiera laktozę i to w ilościach, które potencjalnie mogą wywoływać objawy kliniczne nietolerancji laktozy. Wykazano również, że spożycie niektórych leków pojedynczo lub w połączeniu z innymi lekami może powodować, że pacjent będzie przyjmować ponad 10 g laktozy dziennie. Lekarze często nie wiedzą czy przepisywany przez nich lek zawiera laktozę. Mogą również nie wiedzieć, że na rynku są leki alternatywne, które w swoim składzie nie zawierają laktozy („lactose-free”). Choć ocenia się, że większość osób z niedoborem laktazy toleruje do 11,8 g laktozy na dzień (odpowiednik 250 ml mleka) to wrażliwość na laktozę jest bardzo różna. U osób bardzo wrażliwych stwierdzono, że objawy te mogą wystąpić po spożyciu zaledwie 200 mg laktozy [8]. Publikacja ta wzbudziła zainteresowanie i w związku z tym pojawił się szereg komentarzy na postawione przez autora wnioski. Jeden z nich podkreślał, że świadomość obecności laktozy w lekach jest ważna, ale nie tak istotna jak to przedstawił autor publikacji, do której się odwołuje [[9]] jednocześnie powołując się na opublikowane w 2008 roku badanie, w którym wzięło udział 77 pacjentów z nietolerancją laktozy. Przeprowadzono u nich dwa testy z zastosowaniem zarówno 400 mg laktozy, jak i 400 mg placebo. Objawy żołądkowo-jelitowe występujące w ciągu 8 godzin po spożyciu oceniano za pomocą skali wizualno-analogowej. Wykazano, że spożycie 400 mg laktozy nie spowodowało znaczącej różnicy w stężeniu wodoru w wydychanym powietrzu, jak i nasilenia objawów żołądkowo-jelitowych w porównaniu do placebo [10].

Jak widać zdania co do klinicznego wpływu laktozy zawartej w lekach wśród klinicystów są podzielone i niejednoznaczne. Należy pamiętać, że zgodnie z ustawodawstwem europejskim laktoza jest substancją pomocniczą, której zawartość (w tym ilościowa) musi znaleźć się w drukach informacyjnych każdego leku obecnego w Unii Europejskiej (ulotka dla pacjenta, Charakterystyka Produktu Leczniczego) [11]. W związku z tym podczas przepisywania, wydawania czy przyjmowania leku przez osoby z nietolerancją laktozy zawsze należy odwoływać się do druków informacyjnych leku,

dr n. farm. Anna Serafin

Clinical Expert

Piśmiennictwo:

[1] https://dieta.mp.pl/diety/diety_w_chorobach/75727,dieta-dla-osob-doroslych-z-nietolerancja-laktozy

[2] Dahlqvist A, Hammond JB, Crane RK, Dunphy JV, Littman A. Intestinal lactase deficiency and lactose intolerance in adults. Preliminary Report Gastroenterology. 1963;45:488–491

[3] Newcomer AD, McGill DB. Distribution of disaccharidase activity in the small bowel of normal and lactase-deficient subjects. Gastroenterology 1966; 51: 481–488

[4] Wojcik KY, Rechtman DJ, Lee ML, Montoya A, Medo ET. Macronutrient analysis of a nationwide sample of donor breast milk. J Am Diet Assoc. 2009;109:137–140.

[5] Zatwarnicki P. Nietolerancja laktozy – przyczyny, objawy, diagnostyka. Piel. Zdr. Publ. 2014, 4, 3, 273–6

[6] Rychlik U, Marszałek A. Nietolerancja laktozy – współczesny stan wiedzy. J Lab Diag 2013; 49(1): 71-73

[7] Fidler-Witoń E, Mądry E, Krasińska B, Walkowiak J. Nietolerancja laktozy i jej uwarunkowania. Fam Med & Prim Care Rev 2011, 13, 2: 308–310.

[8] Eadala P1, Waud JP, Matthews SB, Green JT, Campbell AK. Quantifying the ‘hidden’ lactose in drugs used for the treatment of gastrointestinal conditions. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Mar 15;29(6):677-87.

[9] Guslandi M, Letters to the Editors Lactose content of gastrointestinal drugs: does it matter? Aliment Pharmacol Ther 2009; 29: 1212.

[10] Montalto M, Gallo A, Santoro L, D’Onofrio F, Curigliano V, Covino M, et al. Low-dose lactose in drugs neither increases breath hydrogen excretion nor causes gastrointestinal symptoms. Aliment Pharmacol Ther. 2008 Oct 15;28(8):1003-12.

[11] EMA/CHMP/302620/2017. Annex to the European Commission guideline on ‘Excipients in the labelling and package leaflet of medicinal products for human use (SANTE-2017-11668). 9 October 2017