12.2015 – „Technologia postaci leku. Emulsje.”

Pierwsze emulsje jakie wytwarzano w lecznictwie były preparatami otrzymywanymi przez rozgniatanie nasion z dodatkiem wody. W ten sposób otrzymywano emulsję migdałową (Emulsio amygdalina) czy emulsję makową (Emulsio papaveris). Emulgatorem tych układów było białko zawarte w nasionach. Dopiero w XVIII wieku nauczono się otrzymywać emulsje poprzez umiejętne łączenie olejów i wody.

Wyróżnia się dwa podstawowe typy emulsji – olej w wodzie (o/w) oraz woda w oleju (w/o)

Ryc. 1. Typy emulsji. Fazę wodną stanowi przede wszystkim woda, roztwór wodny (np. Vit. A+D3 krople), mieszanina wody z etanolem lub glicerolem. Fazę olejową stanowi przede wszystkim olej mineralny lub roślinny oraz roztwory tych płynów lipofilowych, zawierające rozpuszczone w nich substancje (np. roztwór mentolu w parafinie).

W klasycznej emulsji średnica cząstek fazy rozproszonej jest większa od 0,1 mikrometra i w trwałej emulsji jest ona wielkością stałą. W odróżnieniu od dyspersji ciał stałych w cieczy, gdzie cząsteczki fazy rozproszonej mogą mieć różny kształt – w emulsji są one zawsze kuliste. W moździerzu, zlewce lub butelce można uzyskać emulsję o stosunkowo dużych cząsteczkach. Aby uzyskać emulsje o małych rozmiarach cząsteczek fazy wewnętrznej, należy skorzystać z mieszadeł ścinających, a w dalszym etapie – celem ujednolicenia i dalszego zmniejszenia rozmiarów – z homogenizatorów.

 Emulgatory rzekome – pęczniejące w wodzie substancje koloidalne, działają przede wszystkim poprzez wytworzenie roztworu o znacznej lepkości. Mechanizm działania ochronnego na emulsję polega przede wszystkim na powstawaniu grubej otoczki solwatacyjnej wokół zaadsorbowanych na granicy faz cząstek koloidalnych. W roztworach lepkich ruchy kuleczek zemulgowanych są utrudnione, zatem spada prawdopodobieństwo ich stykania się i łączenia ze sobą. Z kolei pyły nierozpuszczalnych ciał stałych działają głównie poprzez adsorbowanie się na powierzchni międzyfazowej i mechaniczne utrudnianie łączenia się cząstek fazy rozproszonej. Emulgatory te nie działają poprzez wpływ na napięcie powierzchniowe na granicy faz.

   Tenzydy mają charakter amfifilowy – składają się z części lipofilowej i hydrofilowej, zatem umiejscawiają się zawsze na granicy faz, przy czym dany emulgator zawsze lepiej rozpuszcza się w jednej z faz. Ich właściwości to:
•    zmniejszają napięcie powierzchniowe, czym ograniczają energię wewnętrzną układu;
•    tworzą barierę pomiędzy poszczególnymi kropelkami fazy rozproszonej;
•    tenzydy jonowe tworzą ładunek na granicy faz, a jednoimiennie naładowane cząsteczki odpychają się.

Tenzydy jonowe, posiadające ładunek gromadzą się w fazie wodnej, a zatem wytwarzają emulsje typu o/w. Wyjątek stanowią sole kationów dwuwartościowych lub trójwartościowych. W ich przypadku, aby wyrównać ładunek potrzebne są dwie lub więcej reszt kwasowych, których powinowactwo do fazy tłuszczowej przewyższa powinowactwo nośników ładunku i przeważa o wytworzeniu układu w/o. Właściwości te można zaobserwować przeprowadzając następujący eksperyment: jeżeli do emulsji oleju parafinowego w wodzie, którą emulguje mydło sodowe dodamy siarczan magnezowy – wytwarza się mydło magnezowe i następuje odwrócenie faz.

Dużą grupę tenzydów stanowią mydła o ogólnym wzorze R-COO-M, gdzie „R” to łańcuch węglowodorowy nasycony lub nienasycony, a „M” to sód, potas, grupa amonowa, trietanoloamina. Mydła w których skład wchodzą nasycone kwasy tłuszczowe są twarde. Jeżeli anionem jest rodnik nienasycony – mydła są tym miękksze im więcej podwójnych wiązań w cząsteczce.

Lecytyna, emulgator amfoteryczny, jest mieszaniną fosfolipidów, głównie fosfatydylocholiny. Za jej pomocą można uzyskać emulsje zarówno typu o/w jak i w/o. Fosfolipidy są naturalnymi składnikami osocza krwi, lecytyna jest więc wysoce zgodna biologicznie i może być składnikiem preparatów parenteralnych. Można ją otrzymać z roślin oleistych lub żółtek jaj.

Jednym z najpopularniejszych emulgatorów jest obecna praktycznie w każdej izbie recepturowej lanolina. Dodatkowo, przez hydrolizę lanoliny otrzymuje się mieszaninę alkoholi steroidowych.  Mieszanka ta nosi nazwę eucerytu. Euceryt z wazeliną tworzy równie popularną w recepturze eucerynę. Euceryt stał się podstawą sukcesu kremu Nivea, którego współwynalazcą był Oskar Troplowitz, farmaceuta i właściciel firmy kosmetycznej. Jego sukces polegał na docenieniu znakomitych właściwości emulgujących eucerytu, pozwalających na uzyskanie stabilnej emulsji o dobrych parametrach użytkowych.

Zmieszanie dwóch lub kilku emulgatorów daje emulsje trwalsze niż przy użyciu tylko jednego emulgatora. Takie zestawienia noszą także nazwę „emulgatorów kompleksowych” lub „wosków emulgujących„. Na ogół jest to emulgator o/w plus emulgator pomocniczy w/o. Bardzo popularna jest mieszanina laurylosiarczanu sodu z alkoholem cetylowym i stearylowym (alkohol cetostearylowy to mieszanina tych dwóch alkoholi).

Specyficznym rodzajem emulsji trwałym bez emulgatora są wody aromatyczne będące silnie rozcieńczonymi emulsjami, w których ilość fazy rozproszonej jest bardzo mała. Trwałość zapewniona jest dzięki ładunkowi elektrycznemu.

Typ powstającej emulsji w przypadku tenzydów niejonowych zależy od wartości HLB (hydrophilic-lipophilic balance) – parametru mówiącego w jakim stopniu emulgator jest hydrofilowy lub lipofilowy. Skala ta tradycyjnie przyjmuje wartość od zera do dwudziestu i obejmuje niejonowe środki powierzchniowo czynne. Eksperymentalnie wyznaczono wartość HLB dla związków jonowych, dla których jest ona znacząco większa od 20-stu. Na skali HLB jest miejsce nie tylko dla emulgatorów, ale również dla środków o innych zastosowaniach.

Co ciekawe – mieszaninie środków powierzchniowo czynnych można przypisać wspólną wartość HLB. W praktyce korzysta się często z mieszanin dobranych tak, aby sumaryczne HLB odpowiadało wymaganej, „żądanej” wartości. Stosowanie takich połączeń powoduje mieszane obsadzenie granicy faz oraz wzajemną solubilizację wszystkich składników.

Należy wykonać emulsję do użytku wewnętrznego, a więc olej w wodzie, potrzebne zatem jest HLB o wielkości 14. Łączna potrzebna ilość emulgatora to 5g (5% z 100g). Potrzebne ilości emulgatorów Span 60® i Polisorbat 40® można wyliczyć z następującej proporcji, w której za niewiadomą x przyjęto ilość gramów spanu (a zatem ilość polisorbatu to 5 gramów minus x).

Zjawiskom kremowania i sedymentacji można zapobiegać poprzez zwiększenie subtelności rozdrobnienia kuleczek emulsji, zwiększenie lepkości ośrodka zawieszającego lub zmniejszenie różnicy gęstości między obiema fazami. Podniesienie lepkości można uzyskać poprzez dodatek do emulsji o/w gumy arabskiej lub roztworu metylocelulozy, a do emulsji w/o np. wosków. Gęstość fazy wodnej zwiększa dodatek glicerolu, co może mieć niekorzystny wpływ na trwałość emulsji. Jako ciekawostkę historyczną można podać fakt, że niegdyś w przypadku leków reumatologicznych stosowano dodatek chloroformu do fazy oleistej, dzięki czemu jej gęstość zbliżała się do gęstości wody.

Flokulacja (od ang. flock – stado) jest odwracalnym procesem łączenia się kuleczek we flokuły (kłaczki) – skupiska, kiście cząstek fazy zawieszonej, ale bez ich zlewania się ze sobą. Na ogół przyczyną jest zbyt mała ilość emulgatora. Czasami przeprowadza się tak zwaną kontrolowaną flokulację, która polega na tym, że prowokuje się powstawanie zbitka flokuł, ale o konsystencji puszystego osadu, łatwego do jednolitego rozproszenia. Osiąga się to przez dodanie polimerów lub odpowiednich elektrolitów. Niekorzystna sytuacja ma miejsce wówczas, kiedy powstałych flokulatów nie udaje się rozproszyć nawet mechanicznie.

Koalescencja zachodzi, kiedy w emulsji nie ma wystarczającej ilości emulgatora. Poprzez ruchy Browna micele zderzają się i łączą ze sobą. Jest to proces nieodwracalny i może prowadzić do złamania emulsji, a więc do jej całkowitego rozkładu na dwie osobne warstwy.

Ostatnim procesem prowadzącym do zmian w emulsji jest Ostwaldowskie dojrzewanie emulsji. Ma ono związek z ciśnieniem wewnątrz miceli, które jest wyższe niż w fazie zewnętrznej. Podczas długiego przechowywania emulsji, ta różnica ciśnień prowadzi do dyfuzji składników emulsji fazy wewnętrznej z mniejszych miceli do większych. W wyniku tego procesu dochodzi do zaniku małych miceli na rzecz dużych. Z punktu widzenia trwałości korzystne byłoby zatem, aby kuleczki fazy wewnętrznej były możliwie jednolite. Można to uzyskać poprzez „rzetelne” ucieranie emulsji w moździerzu lub zastosowanie homogenizatora.

Na trwałość emulsji negatywnie wpływają zarówno wysoka, jak i niska temperatura. W temperaturze zamarzania wody wzrasta ciśnienie w fazie wodnej, zaś wysokie temperatury zmniejszają lepkość i przyspieszają ruchy Browna, a zatem sprzyjają śmietanowaniu i złamaniu emulsji.

W przypadku emulsji stabilizowanych mydłami, dodatek substancji o charakterze kwaśnym (fenol, rezorcynol, mentol, kwas salicylowy, mlekowy, octowy) powoduje rozpad mydła z wytworzeniem kwasu tłuszczowego rozpuszczalnego w oleju i zanik emulgatora.

Na ogół są to emulsje olej w wodzie. Jeżeli nie zlecono inaczej, do przygotowania emulsji do użytku wewnętrznego należy użyć gumy arabskiej. Guma arabska, podobnie jak agar, pektyny, alginian sodu oraz MC i KMC są nazywane emulgatorami rzekomymi (quasi-emulgatorami), gdyż ich właściwości powierzchniowo czynne są niewielkie, ale pęczniejąc w wodzie tworzą roztwór o znacznej lepkości. Emulgatory pochodzenia roślinnego trzeba stosować w stosunkowo dużych ilościach, a ponadto łatwo ulegają skażeniu mikrobiologicznemu. Mają jednak neutralny smak.

Postępowanie rozpoczyna się od wytworzenia jądra emulsji (emulsji pierwotnej, emulsji stężonej). Jest to metoda polecana do zastosowania przede wszystkim w przypadku gumy arabskiej.

Tryb postępowania podczas sporządzania emulsji metodą kontynentalną jest następujący:

• Jądro emulsji zaczynamy wykonywać od tego, że gumę arabską „nawilżamy” olejem (olej i gumę bez ucierania mieszamy lekko w suchym moździerzu).

• Niezwłocznie dodajemy wodę w ilości wynikającej z proporcji i rozpoczynamy energiczne ucieranie aż do momentu, w którym można usłyszeć charakterystyczny trzask (łac. crepitatio) podczas kontaktu ucieranej mieszaniny z pistlem. Biały kolor emulsji pierwotnej świadczy o uzyskaniu mniejszych cząstek fazy rozproszonej.

• Stopniowo rozcieńczamy pozostałą resztą fazy rozpraszającej, dodajemy ewentualnie pozostałe składniki i przenosimy do opakowania.

Przygotowanie jądra emulsji poprzez rozproszenie gumy w oleju zapewnia jej równomierne pęcznienie z ograniczoną ilością wody. Niemniej niektóre źródła podają [12], iż przygotowanie emulsji pierwotnej należy rozpocząć od spęcznienia gumy arabskiej wodą (trwa to na ogół kilka minut). Do kleiku należy następnie dodać olej kroplami (wszystko zgodnie z proporcją z tabeli). Oleje zimne emulgują trudniej, łatwiej ogrzane do temperatury pokojowej.

Tryb postępowania podczas sporządzania emulsji metodą angielską jest następujący:

• Emulgator rozpuszczamy w fazie rozpraszającej, następnie dodajemy porcjami fazę rozpraszaną.

• Dodajemy pozostałą ilości wody i pozostałe składniki.

• substancje stałe rozpuszczalne w wodzie rozpuszczamy w niej; jeżeli substancje te mogą mieć wpływ na trwałość emulsji (związki o charakterze kwasowym, elektrolity) powinno się rozpuszczać je w wodzie pozostałej po odjęciu ilości niezbędnej do wytworzenia jądra emulsji;

• olejki eteryczne można łączyć z olejem przed przystąpieniem do wykonania preparatu (na zimno, np. cytrynowy – Citri Aetheroleum; miętowy – Menthae piperitae aetheroleum) lub dodać na końcu do gotowej emulsji;

• nalewki, syropy, wody aromatyczne, wyciągi płynne – dodaje się do przygotowanych już emulsji;

• substancje stałe rozpuszczalne w olejach rozpuszcza się w oleju na łaźni wodnej, przed jego emulgowaniem;

• substancje stałe, których nie da się rozpuścić w wodzie ani w oleju, rozciera się w moździerzu (jeżeli potrzeba – z dodatkiem substancji lewigujących) i dodaje się do nich porcjami stężoną emulsję, co powoduje dodatkowe rozdrobnienie i jednocześnie zawieszenie w emulsji;

• substancje takie jak etanol i nalewki mogące wpłynąć na trwałość emulsji  dodaje się pod koniec procesu emulgowania;

Preparaty przygotowywane w recepturze to często emulsje powstające ex tempore, a zatem układy z emulgatorem powstającym podczas sporządzania. Zasada polega na wytrząsaniu w butelce oleju (zawierającego wolne wyższe kwasy tłuszczowe) z wodnym roztworem zawierającym kationy pochodzące z wodorotlenku wapnia, amonu lub potasu. Kationem organicznym może być także trietanoloamina. Wskutek reakcji chemicznej powstają mydła, które są emulgatorami tego układu, a rodzaj emulsji zależy od wartościowości kationu. Emulsje w/o powstają przy kationach wielowartościowych, a o/w – przy kationach jednowartościowych.

Przykładowo Linimentum Calcis powstaje przez wytrząśnięcie w butelce oleju lnianego z wodą wapienną. Wolne kwasy tłuszczowe reagują z jonami wapnia i tworzy się mydło będące emulgatorem w/o. Mazidło wapienne było popularnym środkiem w przypadku poparzeń skóry. Podobnie poprzez wymieszanie i energiczne mieszanie w butelce oleju rzepakowego z amoniakiem otrzymujemy mydło amonowe, które stabilizuje powstały układ w emulsję o/w. Preparat taki może być wykorzystany do nacierania.

Ilość emulgatora, jaka powstanie w procesie zmydlania zależy od zawartości wolnych kwasów tłuszczowych. Najbogatszy w wolne kwasy tłuszczowe jest olej z oliwek, a przypadku innych olejów ilość powstającego emulgatora można zwiększyć poprzez dodatek kwasu olejowego (oleinowego) w proporcji 1g:30g. Powstające mydło – oleinian, zwiększa właściwości emulgujące układu.

Składnikiem mazideł może być także dostępne jako gotowy surowiec mydło potasowe (Sapo Kalini) – rezultat zmydlenia oleju lnianego wodorotlenkiem potasu.

Mydła sodowe i potasowe rozpuszczają się znakomicie w spirytusie. Mydło w saponimenta zmiękcza skórę i rozpuszcza wydzielinę gruczołów łojowych, a co za tym idzie – zwiększa resorpcję substancji czynnych. Może służyć także jako własnej produkcji mydło do mycia rąk o właściwościach antyseptycznych.

Klasycznym przykładem mazidła farmakopealnego jest Linimentum Saponato-Camphoratum (opodeldok). Podłożem tego mazidła jest powstające z kwasu stearynowego i wodorotlenku sodu mydło: stearynian sodu. Właściwości rumieniące wywiera zawarty w przepisie etanol, kamfora i olejek jałowcowy.

Należy pamiętać, że zemulgowane w mazidłach oleje na skutek dużej powierzchni zetknięcia z roztworem o odczynie zasadowym ulegają łatwo jełczeniu. Mogą także gęstnieć na skutek postępującego procesu zmydlania.

Niekiedy w recepturze wykonuje się także krople do nosa o charakterze emulsji. Przykładowa recepta ma następujący skład:

W przypadku emulsji dostępnych w handlu np. kosmetyków, ze względu na złożoną budowę i skład tych układów metody te mogą nie dać prawidłowych rezultatów.

Fot. Fotolia.pl
Ryciny – Autorka

Piśmiennictwo:
1. „Farmacja praktyczna”; Renata Jachowicz; Wydawnictwo Lekarskie PZWL
2. „Receptura dla studentów farmacji”; Leszek Krówczyński;  Wydawnictwo Lekarskie PZWL
3.  „Receptura. Wskazówki racjonalnego przyrządzania leku recepturowego.” Claudia Peuke, Martina Dreeke-Ehrlich; Wydawnictwo MedPharm Polska
4. „Farmacja stosowana” Stanisław Janicki, Adolf Fiebig, Małgorzata Sznitowska, Wydawnictwo PZWL wydanie IV
5. „Receptariusz” Stanisław Janicki, Janina Szulc, Brunon Woyczikowski, Wydawnictwo Medyk 1992
6. „Technologia postaci leku z elementami biofarmacji” Kurt H. Bauer, Karl-Heinz Fromming, Claus Fuhrer, red. wyd. pol. Janusz Pluta, Wydawnictwo Medpharm 2012, wyd.1
7. „Podstawy receptury aptecznej. Materiały do ćwiczeń dla studentów farmacji.” Janina Szulc , Małgorzata Sznitowska , Marcin Płaczek , Monika Gajewska, Gdański Uniwersytet Medyczny 2012
8. „Receptura apteczna. Podręcznik dla studentów farmacji”, pod redakcją Renaty Jachowicz, PZWL 2004
9. „Receptura apteczna płynnych postaci leków w teorii i praktyce” Leszek Marszałł, Wydawnictwo Farmapress 2014
10. „Technologia postaci leku. Skrypt do ćwiczeń dla studentów III roku farmacji aptecznej”, Telejko E., Winnicka K., Rutkowska E., Sosnowska K., Mazurek-Wądołkowska E., Słodownik T.: Akademia Medyczna w Białymstoku, Białystok 2005.
11. „Przewodnik po recepturze aptecznej” dla studentów Wydziału Farmaceutycznego pod redakcją Kazimiery Henryki Bodek, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, 2012.
12. „Podstawy receptury aptecznej.” Materiały do ćwiczeń dla studentów farmacji (wydanie I), Monika Gajewska, Janina Szulc, Marcin Płaczek, Małgorzata Sznitowska, Gdański Uniwersytet Medyczny 2012