09.2012 – „Zastosowanie lecytyny w technologii leków pozajelitowych.”

wrzesień 2012, nr 73/51 online

 

 

   Nowoczesne produkty lecznicze to preparaty, które muszą charakteryzować się odpowiednią jakością, wysoką skutecznością, a także bezpieczeństwem stosowania. Substancje pomocnicze, chociaż same nie powinny wykazywać aktywności farmakologicznej, to poprzez wpływ na postać farmaceutyczną leku, mogą, jeżeli to wskazane, modyfikować („udoskonalać”) działanie substancji leczniczej, wpływając na skuteczność preparatu. Bezwzględnie natomiast substancje pomocnicze, podobnie jak substancje lecznicze, muszą odpowiadać tym samym, wysokim normom jakości i bezpieczeństwa stosowania. W przypadku niektórych postaci leku, np. form pozajelitowych, wymagania te są szczególnie wysokie, nie tylko ze względu na wymóg jałowości preparatu, ale także sposób podania leku pacjentowi, często bezpośrednio do krwiobiegu, z pominięciem naturalnych mechanizmów obronnych organizmu. Jedną z niewielu w pełni biozgodnych substancji pomocniczych wykorzystywanych w lekach pozajelitowych, spełniających te rygorystyczne wymagania jest lecytyna.

   Lecytyna naturalna jest złożoną mieszaniną lipidów polarnych i niepolarnych oraz innych substancji, takich jak np. węglowodany [1]. Monografia lecytyny zawarta w farmakopei amerykańskiej wymaga, żeby w jej skład wchodziło co najmniej 50% lipidów polarnych – nierozpuszczanych w acetonie, wśród których najistotniejszą grupę stanowią fosfolipidy: fosfatydylocholina (PC), fosfatydyloetanolamina (PE), fosfatydyloseryna (PS) i fosfatydyloinozytol (PI) [2]. Dla potrzeb przemysłu farmaceutycznego lecytynę pozyskuje się na drodze ekstrakcji z żółtek jaj kurzych oraz z nasion soi. W zależności od źródła pochodzenia, stopnia oczyszczenia lub modyfikacji chemicznej, lecytyna może różnić się konsystencją (od lepiej cieczy do postaci proszku), barwą (od jasnożółtej do brązowej) oraz zapachem. Zmienny jest także udział poszczególnych fosfolipidów, a przez to właściwości chemiczne lecytyny, np. niemodyfikowana lecytyna jajowa zawiera m.in. 80,5% PC i 11,7% PE, a lecytyna sojowa 21% PC, 22% PE i 19% PI [1, 2]. W porównaniu z lecytyną sojową, lecytyna jajowa zawiera więcej nasyconych kwasów tłuszczowych, jest mniej podatna na procesy utleniania i przez to bardziej trwała [2].

   Fosfolipidy występujące w lecytynie są także naturalnymi składnikami ludzkiego organizmu i pełnią ważne funkcje fizjologiczne. Budując błony cytoplazmatyczne, zapewniają ich odpowiednią płynność i przepuszczalność, wchodzą w skład naturalnego surfaktantu pęcherzyków płucnych, a także biorą udział w procesie trawienia [3, 4].

   Lecytyna jest przyjmowana codziennie z pożywieniem, a jej szczególnie bogatym źródłem są: jajka, mięso, nasiona soi, orzeszki ziemne i wątroba [4]. W organizmie lecytyna jest częściowo metabolizowana do choliny, która jest niezbędna do syntezy ważnego neuroprzekaźnika – acetylocholiny, bierze udział w reakcjach transmetylacji oraz reguluje wzrost i funkcje komórek. Z tego powodu sugeruje się, że suplementacja lecytyny może być korzystna u chorych, u których stwierdza się zaburzenia przewodzenia cholinergicznego (m.in. choroba Alzheimera, zaburzenia pamięci, ataksja), hipercholesterolemię oraz choroby układu sercowo-naczyniowego. Ponadto lecytyna zalecana jest w stanach napięcia nerwowego, ogólnego wyczerpania, okresie rekonwalescencji i przy osłabionej zdolności koncentracji.

   Oferta rynku suplementów diety zawierających lecytynę jest bogata, zarówno pod względem składu (często w połączeniu z zestawem witamin), dawki (zwykle od 300 mg do 1200 mg), jak również postaci farmaceutycznej (tabletki, kapsułki, roztwór doustny). Niestety, jak wykazują przeprowadzone do tej pory badania kliniczne, nie ma bezpośrednich dowodów na skuteczność lecytyny, w jakimkolwiek z proponowanych wskazań [3-5]. Nie udało się wykazać zależności pomiędzy doustnym podaniem lecytyny, a wzrostem zawartości jej aktywnych metabolitów (acetylocholiny) w tkance mózgowej, co mogłoby stanowić postęp w leczeniu m.in. choroby Alzheimera, czy parkinsonizmu. Podobnie obserwowany w niektórych eksperymentach efekt obniżenia poziomu cholesterolu we krwi, czy korzystny wpływ na mięsień sercowy, raczej wiązano ze zmianą sposobu odżywiania i uzupełnieniem diety o wielonienasycone kwasy tłuszczowe (np. kwas linolowy), niż z właściwościami leczniczymi lecytyny.

 

   Niewielka aktywność farmakologiczna lecytyny nie przekreśla możliwości stosowania tej substancji w lecznictwie. Jej unikalne właściwości fizykochemiczne, oraz takie cechy jak biozgodność, nietoksyczność i brak właściwości drażniących sprawiają, że może być ona z powodzeniem wykorzystywana jako substancja pomocnicza w produktach leczniczych stosowanych miejscowo, doustnie, a nawet pozajelitowo [1].

   Fosfolipidy lecytyny posiadają właściwości amfifilowe. Wynika to ze specyficznej struktury chemicznej tych związków (ryc. 1): dwie grupy hydroksylowe glicerolu są zestryfikowane kwasami tłuszczowymi (część niepolarna), a trzecia resztą kwasu fosforowego (część polarna). Z tego powodu fosfolipidy lecytyny (głównie PC) są wykorzystywane w technologii farmaceutycznej przede wszystkim jako substancje dyspergujące, emulgujące i stabilizujące [1].

■ preparatach na skórę, gdzie pełni rolę emulgatora (kremy) [1], lub w połączeniu z poloksamerem, gdzie umożliwia uzyskanie organożeli, ułatwiających transdermalne podanie niektórych substancji leczniczych [6],
■ czopkach – zmniejsza ich kruchość, ułatwia dyspergowanie substancji leczniczej oraz wpływa na właściwości biofarmaceutyczne [1, 7],
■ preparatach donosowych i inhalacyjnych – poprawia właściwości aerodynamiczne proszków oraz zwiększa wchłanianie niektórych substancji leczniczych, np. cyklosporyny A, insuliny [1, 8-11],
■ formach doustnych – umożliwia uzyskanie granulatów, mikrokapsułek i nanocząstek określonych substancji leczniczych (np. pantoprazolu, czy celekoksybu) o korzystnych właściwościach mechanicznych i biofarmaceutycznych [12-15].

   Najistotniejsze jest jednak wykorzystanie lecytyny jako substancji pomocniczej w lekach przeznaczonych do podania pozajelitowego: emulsjach submikronowych, dyspersjach zawierających liposomy lub mieszane micele oraz preparatach charakteryzujących się przedłużonym uwalnianiem substancji leczniczej.

   Spośród układów zawierających fosfolipidy, najdłużej i obecnie najpowszechniej w lecznictwie stosowane są emulsje pozajelitowe. Są to układy zawierające 10-20% oleju (naturalnego – sojowego, oliwkowego, rybiego lub półsyntetycznego – oleje o średniej długości łańcucha kwasu tłuszczowego – MCT), wodę, glicerol jako składnik osmotycznie czynny oraz lecytynę jajową (0,8% lub 1,2%) pełniącą rolę emulgatora [16, 17]. Ze względu na podanie donaczyniowe emulsje tego typu muszą charakteryzować się odpowiednią wielkością fazy wewnętrznej (olejowej), która nie powinna przekraczać rozmiaru 1 µm. Tak subtelną dyspersję oleju uzyskuje się w procesie homogenizacji wysokociśnieniowej, prowadzonej w podwyższonej temperaturze [18-20].

   Emulsje submikronowe powszechnie wykorzystuje się w żywieniu pozajelitowym (tabela 1) jako źródło energii i niezbędnych kwasów tłuszczowych, ale mogą one także służyć jako nośniki niektórych substancji leczniczych – tabela 2 [18-21].

 

Nazwa preparatu	Olej		Lecytyna jajowa	Podmiot odpowiedzialny
	Rodzaj	Zawartość [%]	Zawartość [%]
ClinOleic	oliwkowy + sojowy (4+1)	20	1,2	Baxter
Intralipid	sojowy	10, 20 lub 30	1,2	Fresenius Kabi
Ivelip	sojowy	10 lub 20	1,2	Baxter
Lipofundin MCT/LCT	sojowy+MCT (1+1)	10 lub 20	0,8 lub 1,2	B. Braun
Lipofundin N	sojowy	10 lub 20	0,8 lub 1,2	B. Braun
Omegaven	rybi	10	1,2	Fresenius Kabi
SMOFlipid	sojowy+MCT+ oliwkowy+rybi (6+6+5+3)	20	1,2	Fresenius Kabi

Tabela 1. Skład emulsji submikronowych wykorzystywanych w żywieniu pozajelitowym [24, 25].

   Substancje wymienione w tabeli 2, aby uzyskać efekt terapeutyczny muszą być podane dożylnie, wymagają więc rozproszenia molekularnego (forma roztworu). Substancje te nie rozpuszczają się w wodzie (dobrze natomiast rozpuszczają się w olejach) i nie jest możliwe przygotowanie ich roztworu wodnego. Jedynym sposobem na utworzenie postaci leku, którą można podać dożylnie jest zastosowanie technologii tworzenia emulsji. Obecność oleju w preparacie zapewnia utrzymanie substancji leczniczej w formie rozpuszczonej, a dodatek lecytyny jajowej (i zastosowanie procesu homogenizacji) umożliwia uzyskanie submikronowej dyspersji roztworu olejowego w wodzie, która może być bezpiecznie aplikowana dożylnie.

 

Substancja lecznicza	Dawka [mg/ml]	Rodzaj oleju	Nazwa handlowa	Podmiot odpowiedzialny
deksametazonu palmitynian	4	sojowy	Lipotalon	Recordati Pharma
diazepam	10	sojowy+MCT	Diazepam Lipuro	B. Braun
etomidat	2	sojowy+MCT	Etomidate Lipuro	B. Braun
propofol	10	sojowy	Diprivan	Astra Zeneca
	10	sojowy	Plofed	Polfa Warszawa
	5, 10 lub 20	sojowy+MCT	Propofol Lipuro	B. Braun
	10 lub 20	sojowy+MCT	Propofol Fresenius	Fresenius Kabi
wit. A, D2, E, K1	99 µg, 0,5 µg, 0,91 mg, 15 µg	sojowy	Vitalipid N Adult	Fresenius Kabi
	69 µg, 1 µg, 0,64 mg, 20 µg	sojowy	Vitalipid N Infant	Fresenius Kabi

 

Tabela 2. Skład produktów zawierających emulsję submikronową

jako nośnik substancji leczniczej [24, 25].

    Niestety, ze względu na słabe właściwości emulgujące lecytyny i podatność układu na destabilizację pod wpływem innych substancji (pomocniczych i leczniczych), ilość dostępnych leków w formie emulsji submikronowych nie jest duża i raczej nie należy się spodziewać wielu nowych wdrożeń tego typu preparatów [22].

   Fosfatydylocholina i inne fosfolipidy lecytyny nie rozpuszczają się w wodzie, ale w połączeniu z solami kwasów żółciowych (cholanem sodu, deoksycholanem sodu, glikocholanem sodu), w środowisku wodnym, ulegają solubilizacji, tworząc submikronowe struktury określane jako mieszane micele [23]. Kształt i rozmiar tych struktur uzależniony jest od rodzaju użytych substancji, ich stężenia, a także temperatury łączenia składników.

   Mieszane micele zwiększają rozpuszczalność trudno rozpuszczalnych w wodzie substancji leczniczych na drodze solubilizacji micelarnej, a biozgodny skład oraz submikronowa wielkość, umożliwiają ich bezpieczną dożylną aplikację. Jedynym przykładem zarejestrowanego w Polsce leku zawierającego mieszane micele jest preparat wielowitaminowy – Cernevit, wykorzystywany w żywieniu pozajelitowym [24, 25]. Ma on postać liofilizatu, który dzięki zawartości fosfolipidów lecytyny i kwasu glikocholowego w kontakcie z wodą tworzy układ micelarny, zdolny do solubilizacji witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Innym przykładem stosowanego obecnie leku w postaci mieszanych miceli jest Konakion MM. Zawiera on 2 mg lub 10 mg wit. K1 solubilizowanej przez układ: kwas glikocholowy – fosfatydylocholina sojowa [24].

   Fosfolipidy naturalne oraz syntetyczne (w tym modyfikowane) od kilkudziesięciu lat wykorzystywane są także do tworzenia bardziej złożonych struktur przeznaczonych do podania pozajelitowego – liposomów. Liposomy to sferyczne nanocząstki (pęcherzyki) zbudowane z rdzenia utworzonego przez wodę i otoczki złożonej z dwuwarstwy lipidowej [19, 20].

   Standardowa dyspersja liposomowa składa się z wody, fosfolipidu (zwykle 5-20 mg/ml), substancji doprowadzającej do izotonii, buforu zapewniającego odpowiednie pH układu (w zakresie pH 5-8), oraz zwykle cholesterolu – składnika otoczki lipidowej [19]. Do wnętrza liposomu (rdzenia lub otoczki lipidowej) można inkorporować wybrane substancje lecznicze (tabela 3), a miejsce ich lokalizacji uzależnione jest od stopnia hydrofobowości. Substancje hydrofobowe wnikają do dwuwarstwy lipidowej, dzięki czemu następuje efekt ich solubilizacji w dyspersji liposomów, natomiast substancje hydrofilowe występują w formie rozpuszczonej w rdzeniu pęcherzyków (roztwór wodny).

H-PC – fosfatydylocholina uwodorniona
DSPG – distearylofosfatydyloglicerol
MPEG-DSPE – sól sodowa α-(2-[1,2-distearoilo-sn-

-glicero(3)fosfoksy]etylokarbamoilo)-ω-metoksypoli(oksyetylenu)-40
DOPC – dioleilofosfatydylocholina
DPPG – dipalmitylofosfatydyloglicerol

   Zwiększenie rozpuszczalności substancji leczniczej w preparacie liposomalnym uzyskano np. dla amfoterycyny B. Jest to substancja przeciwgrzybiczna, bardzo trudno rozpuszczalna w wodzie (ok. 0,1 mg/ml). Po wbudowaniu w fosfolipidowe struktury liposomu możliwe jest zwiększenie rozpuszczalności amfoterycyny w dyspersji wodnej aż do 5 mg/ml. Preparat o takim stężeniu charakteryzuje się odpowiednią skutecznością, a ponadto wykazano, że zmodyfikowana forma amfoterycyny jest mniej nefrotoksyczna [19].

   Inną zaletą inkorporacji substancji leczniczej do struktury liposomu może być zmiana właściwości farmakokinetycznych leku, związana z wydłużeniem jego czasu półtrwania. Czas przebywania leku w krwiobiegu można dodatkowo wydłużyć poprzez zastosowanie modyfikacji chemicznej powierzchni liposomu. Efekt taki uzyskuje się po dożylnym podaniu preparatu Caelyx [26]. Zawiera on chlorowodorek doksorubicyny inkorporowany w rdzeniu liposomów, których powierzchnia została pokryta metoksypolietylenoglikolem (MPEG). Liniowe, hydrofilowe łańcuchy makrogolu MPEG tworzą dodatkową ochronną otoczkę, która zmniejsza interakcje pomiędzy podwójną warstwą lipidową i składnikami osocza (liposomy stają się „niewidzialne” dla fagocytów jednojądrzastych), dzięki czemu lek dłużej znajduje się w krwiobiegu, wykazując aktywność farmakologiczną.

   Struktura liposomu umożliwia także uzyskanie celowanego efektu działania substancji leczniczej – ukierunkowanego wyłącznie na zmienioną chorobowo tkankę, zwykle tkankę nowotworową. Wykorzystuje się tzw. zjawisko EPR (ang. Enhanced Permeability and Retention) polegające na selektywnym przenikaniu nanocząstek liposomowych zawierających substancje lecznicze do guza nowotworowego poprzez jego niedoskonałe (szybko rozrastające się) naczynia krwionośne. Ze względu na duży rozmiar, cząstki te nie mogą być jednocześnie transportowane do tkanek zdrowych, o właściwej budowie. W konsekwencji substancja lecznicza dostarczana jest wraz z krwią wyłącznie w okolice nowotworu, gdzie następuje jej uwalnianie z wnętrza liposomu, rozpoczynające proces terapeutyczny – uszkadzanie chorych komórek [27, 28].

 

   Biozgodność i nietoksyczność lecytyny sprawia, że w dalszym ciągu w wielu ośrodkach naukowych podejmuje się próby wykorzystania lecytyny w tworzeniu nowych, nie stosowanych do tej pory pozajelitowych nośników leków. Przykładem takich układów mogą być wodne dyspersje lecytyny (WLD), złożone z lecytyny (1,2-10%), glicerolu i wody. W odróżnieniu od preparatów mieszanych miceli, WLD nie zawierają soli kwasów żółciowych, mimo to jak pokazują badania [29, 30], posiadają one istotne możliwości solubilizacji trudno rozpuszczalnych w wodzie substancji leczniczych, w tym substancji przeciwnowotworowych. Ponadto w badaniach in vivo [31] wykazano, że WLD może być bezpiecznie stosowany jako dożylny nośnik paklitakselu.

   Lecytynę można stosować także jako substancję pomocniczą do otrzymywania preparatów pozajelitowych o przedłużonym uwalnianiu substancji leczniczej. Jedną z najczęściej badanych form tego typu są nanocząstki stałych lipidów (ang. Solid Lipid Nanoparticles – SLN). Są to układy zbliżone składem do emulsji submikronowych, z tą różnicą, że zamiast płynnego oleju zawierają one dyspersję zestalonego lipidu o kulistym kształcie i wielkości 10-1000 nm. Cząstki te charakteryzują się dobrą stabilnością, niską toksycznością, chronią substancję leczniczą przed degradacją, umożliwiają kontrolę jej uwalniania, a przez to mogą zwiększać biodostępność leku [32].

   Próby zastosowania lecytyny w technologii otrzymywania cząstek SLN dotyczą albo możliwości użycia jej jako emulgatora w procesie homogenizacji, albo jako składnika matrycy lipidowej [33, 34].

   Lecytynę można także wykorzystać do tworzenia implantu pozajelitowego o strukturze żelu fosfolipidowego, określanego jako VPG (ang. Vesicular Phospholipid Gel) [35]. Żel stanowią półstałe, stężone dyspersje fosfolipidowe, otrzymywane w wyniku homogenizacji wysokociśnieniowej lecytyny w fazie wodnej. Złożone są one z małych, gęsto upakowanych, głównie jednowarstwowych pęcherzyków lipidowych [36].

   Pęcherzyki obecne w żelach fosfolipidowych ze względu na kulisty kształt, wielkość, a także obecność fosfolipidów, wydają się być podobne do liposomów. Prace badawcze wskazują jednak, że układy VPG nie posiadają mikrokropelki wody w centrum cząstki, a ich znaczącą przewagą nad liposomami jest wysoka zdolność inkorporacji leku i możliwość uzyskania efektu przedłużonego uwalniania substancji leczniczej. Wysoka zdolność wiązania leku przez VPG wynika z faktu, że nawet jeśli substancja lecznicza nie ulegnie inkorporacji we wnętrzu pęcherzyka, to i tak, ze względu na właściwości reologiczne preparatu, zostanie ona zatrzymana w strukturze żelu [35]. Wciąż nierozwiązanym problemem pozostaje jednak wybór skutecznej metody sterylizacji proponowanego implantu [36, 37].

   Wprowadzanie do technologii postaci leku nowych substancji pomocniczych jest procesem niezmiernie trudnym i długotrwałym, ponieważ wymaga przeprowadzenia wielu badań laboratoryjnych, umożliwiających określenie właściwości fizykochemicznych, ale także badań toksykologicznych i klinicznych. Nic więc dziwnego, że ciągle podejmuje się próby wykorzystania w lecznictwie znanych i sprawdzonych substancji pomocniczych. Przykładem takiej substancji jest lecytyna – naturalny i biozgodny związek, dobrze tolerowany przez organizm, nawet w dużych dawkach podawanych pozajelitowo.
Niniejsza publikacja stanowi przegląd aktualnych informacji na temat zastosowania lecytyny jako substancji pomocniczej w lekach pozajelitowych. Informacje teoretyczne uzupełniono o przykłady obecnie zarejestrowanych preparatów handlowych, zawierających lecytynę i jej pochodne. Ponadto przedstawiono możliwości wykorzystania lecytyny w tworzeniu innowacyjnych nośników pozajelitowych, które mogą służyć jako rozpuszczalniki substancji leczniczych (WLD) lub matryce o przedłużonym uwalnianiu (SLN, VPG).

dr n. farm. Marcin Płaczek
Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej,
Gdański Uniwersytet Medyczny

 

Fot. Fotolia.com

 

Piśmiennictwo:
1.    Rowe R. C., Sheskey P. J., Owen S. C.: Lecithin w: Handbook of pharmaceutical excipients, Pharmaceutical Press, Londyn (2006), 409-411
2.    Palacios L. E., Wang T.: Egg-yolk lipid fractionation and lecithin characterization, JAOCS, 8 (2005), 571-578
3.    Martindale: the complete drug reference, Pharmaceutical Press, Londyn (2011)
4.    Mason P.: Dietary supplements, Medicines Complete, Royal Pharmaceutical Society of Great Britan (2012): http://www.medicinescomplete.com/mc/diet/current/c59.htm
5.    Higgins J. P. T., Flicker L.: Lecithin for dementia and cognitive impairment, Cochrane Database. Syst. Rev., 4 (2000), CD001015
6.    Kumar R., Katare O. P.: Lecithin organogels as a potential phospholipid-structured system for topical drug delivery: a review, AAPS Pharm. Sci. Tech., 2 (2005), art. 40
7.    Stokrocka M., Sznitowska M.: Uwalnianie paracetamolu z czopków zawierających lecytynę – wpływ metody sporządzania czopków, Farm. Pol., 5 (2008), 209-217
8.    Russo P., Sacchetti C., Pasquali I. i in.: Primary microparticles and agglomerates of morphine for nasal insufflations, J. Pharm. Sci., 95 (2006), 2553-2561
9.    Chiou H., Chan H., Heng D., i in.: A novel production method for inhalable cyclosporine A powders by confined liquid impinging jet precipitation, J. Aerosol Sci. 39 (2008), 500-509
10.    Depreter F., Amighi K.: Formulation and in vitro evaluation of highly dispersive insulin dry powder formulations for lung administration, Int. J. Pharm. Biopharm., 76 (2010), 454-463
11.    Steckel H., Brandes H.G.: A novel spray-drying technique to produce low density particles for pulmonary delivery, Int. J. Pharm. 278 (2004), 187-195
12.    Raffin R.P., Colombo P., Sonvico F. i in.: Agglomerates containing pantoprazole microparticles: modulating the drug release, AAPS Pharm. Sci. Tech., 2 (2009), 335-345
13.    Raffin R.P., Colombo P., Sonvico F. i in.: Pharmacokinetics evaluation of soft agglomerates for prompt delivery of enteric pantoprazole-loaded microparticles, Int. J. Pharm. Biopharm., 74 (2010), 275-280
14.    Lim L.H., Tan A., Simovic S., Prestidge C.A.: Silica-lipid hybrid microcapsules: Influence of lipid and emulsifier type on in vitro performance, Int. J. Pharm., 409 (2011), 297-306
15.    Margulis-Goshen K., Kesselman E., Danino D., Magdassi S.: Formation of celecoxib nanoparticles from volatile microemulsions, Int. J. Pharm., 393 (2010), 230-237
16.    Marti-Mestres G., Nielloud F.: Emulsions in health care applications – an overview, J. Disp. Sci. Tech., 23 (2002), 419-439
17.    Trissel L. A.: Handbook of injectable drugs, ASHP, Bethesda (2003)
18.    Eccleston G. M.: Emulsions and microemulsions, w: Swarbrick J.: Encyclopedia of pharmaceutical technology, Informa Healthcare, Nowy Jork (2007), 1548-1565
19.    Strickley R. G.: Solubilizing excipients in oral and injectable formulations, Pharm. Res., 2, (2004), 201-230
20.    Janicki St., Fiebig A., Sznitowska M.: Farmacja stosowana, PZWL, Warszawa (2002)
21.    Sznitowska M.: Lecithin – pharmaceutical applications expanded beyond liposomes, Cell. Mol. Biol. Lett., 10 (2005), 52
22.    Sznitowska M., Janicki St., Dąbrowska E. A., Żurowska-Pryczkowska K.: Submicron emulsions as drug carriers. Studies on destabilization potential of various drugs, Eur. J. Pharm. Sci. 12 (2001), 175-179
23.    Dąbrowska E. A., Sznitowska M.: Mieszane micele – nowa postać leku tworzona z udziałem fosfolipidów, Farm. Pol., 18 (2003), 839-845
24.    Rote Liste, Herausgeber und Verlag, Frankfurt (2012)
25.    Pharmindex: kompendium leków 2012, UBM Medica, Warszawa (2011)
26.    Charrois G. J. R., Allen T. M.: Drug release rate influences the pharmacokinetics, biodistribution, therapeutic activity, and toxicity of pegylated liposomal doxorubicin formulations in murine breast cancer, Biochim. Biophys. Acta, 1663 (2004), 167-177
27.    Lammers T., Kiessling F., Hennink W. E., Storm G.: Drug targeting to tumors: principles, pitfalls and (pre-) clinical progress, J. Controll. Release, 161 (2012), 175-187
28.    Haag R., Kratz F.: Polymer therapeutics: concepts and applications, Angew. Chem. Int. Ed., 45 (2006), 1198-1215
29.    Sznitowska M., Klunder M., Płaczek M.: Paclitaxel solubility in aqueous dispersions and mixed micellar solutions of lecithin, Chem. Pharm. Bull. 56 (2008), 70-74
30.    Sznitowska M., Płaczek M., Kluk A.: Solubilization of drugs by aqueous lecithin dispersions intended for parenteral use, Sci. Pharm., 78 (2010), 606
31.    Sznitowska M., Bodnar M., Petrusewicz J., Janik H., Dąbrowska E. A.: Preliminary in vivo studies of a new lecithin-based formulation of paclitaxel, J. Microencapsul. 26 (2009), 588-592
32.    Wissing S. A., Kayser O., Müller R. H.: Solid lipid nanoparticles for parenteral drug delivery, Adv. Drug Deliv. Rev., 56 (2004) 1257-1272
33.    Lopes R., Eleuterio C. V., Goncalves L. M. D.: Lipid nanoparticles containing oryzalin for the treatment of leishmaniasis, Eur. J. Pharm. Sci., 45 (2012), 442-450
34.    You J., Wan F., de Cui F.: Preparation and characteristic of vinorelbine bitartrate-loaded solid lipid nanoparticles, Int. J. Pharm., 343 (2007), 270-276
35.    Tian W., Schulze S., Brandl M., Winter G.: Vesicular phospholipid gel-based depot formulations for pharmaceutical proteins: development and in vitro evaluation, J. Control. Release, 142 (2010), 319-325
36.    Tardi C., Drechsler M., Bauer K. H., Brandl M.: Steam sterilisation of vesicular phospholipid gels, Int. J. Pharm., 217 (2001), 161-172
37.    Qi N., Tang X., Lin X. i in.: Sterilization stability of vesicular phospholipid gels loaded with cytarabine for brain implant, Int. J. Pharm., 427 (2012), 234-241